[发明专利]钌催化的苯环邻间位选择性氢氘交换反应

说明书

本发明公开了一种钌催化的苯环邻间位选择性氢氘交换反应。具体地，本发明提供了式Ⅰ所示氘标记化合物的制备方法，包括如下步骤：在二氯双(4‑甲基异丙基苯基)钌的催化下，在醋酸银和三苯基膦存在的条件下，式Ⅱ所示化合物和氘代乙酸进行反应得到式Ⅰ所示氘标记化合物。本发明采用二氯双(4‑甲基异丙基苯基)钌作为催化剂，拓宽了导向基团的适用范围，不局限于吡唑、吡啶等基团，如其他的氮杂芳香环，如：吡嗪，嘧啶，苯并咪唑等，都能很好的诱导苯环的邻、间位高效氢氘交换，最高能达到95％的氘代率。本发明反应能够同时实现苯环的邻间位氘代，能引入多个氘原子，为内标试剂的合成提供了另一种简单高效的方法，具有较高的社会效益和经济效益。

技术领域

本发明涉及一种钌催化的苯环邻间位选择性氢氘交换反应，属于有机合成领域。

背景技术

氘标记化合物在有机反应机理分析、分析测试、材料科学、生命科学和医药学等领域有着十分重要的应用。基于氘标记化合物的同位素稀释质谱法已经广泛应用于定量分析，其受基质效应影响小，有着快速、准确、高灵敏度和重复性好的优点。氘标记药物分子也广泛应用于药物代谢过程分析和临床药物代谢动力学研究。苯环作为天然产物及药物分子中存在最为广泛的框架之一，因此实现苯环的氘代,尤其是选择性氘代一直是化学家们研究的重点。

通过过渡金属催化，如钯、铱、钌等，利用导向基团的定位来实现苯环的邻位氘代已经被广泛报道。最近，通过钯催化利用导向基团也成功的实现了苯环间位的氢氘交换反应。现有的方法，一方面最多只能引入两个氘原子，不利于在分析检测领域的应用，另一方面仍存在很大的底物局限性，需要对导向基团或是催化体系进行精心的设计，而这都需要花费较大的人力物力。因此，需要对现有方法进行改进。

发明内容

本发明的目的是提供一种氘标记化合物的制备方法，本发明采用二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌([RuCl₂(p-cymene)]₂)作为催化剂，利用氮杂芳环的导向基团，通过加入三苯基膦(PPh₃)作为配体以及醋酸银(AgOAc)作为添加剂，同时实现了苯环的邻、间位高效选择性氢氘交换反应。

本发明提供的式Ⅰ所示氘标记化合物的制备方法，包括如下步骤：

在二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌的催化下，在醋酸银和三苯基膦存在的条件下，式Ⅱ所示化合物和氘代乙酸进行反应得到式Ⅰ所示氘标记化合物；

式中，表示连接于苯环上的氮杂芳环；

R₁表示连接于苯环的邻位、间位或对位上的取代基，为碳原子数为1～4的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基或卤素，所述卤素优选为氟、氯或溴；

所述烷基优选为甲基，所述烷氧基优选为甲氧基。

上述的方法中，式Ⅱ所示化合物、所述二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌、所述醋酸银和所述三苯基膦的的摩尔比可为1：0.025～0.05：0.15～0.3：0.15～0.3，具体可为1：0.025：0.15：0.15；

所述氘代乙酸的用量可为：1mmol式Ⅱ所示化合物：4～10mL所述氘代乙酸，优选1mmol式Ⅱ所示化合物：4mL所述氘代乙酸。

上述的方法中，所述反应在130℃～160℃的条件下进行；

所述反应的时间为18～36h，具体可为24h。

上述的方法中，所述氮杂芳环可为五元杂环或六元杂环。

上述的方法中，所述氮杂芳环具体可为吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶或苯并咪唑等。