[发明专利]β-榄香烯氧化物及制备方法和用途

说明书

本发明提供了一类β‑榄香烯的氧化反应得到的β‑榄香烯氧化物。具体地，本发明提供了如下式所示结构的化合物、含有式(I)化合物的药物组合物及所述化合物，以及这些化合物的同位素衍生物，手性异构体，变构体，不同的盐，前药，制剂等。本发明还公开了所述β‑榄香烯氧化物的制备方法，不仅简化了制备过程，还提高了产率。本发明还公开了所述化合物的用途，所述化合物具有抑制各种肿瘤细胞株的增殖的活性，因此，有望成为抗肿瘤的药物，治疗各种榄香烯可以治疗的疾病，包括肺癌、乳腺癌或肝癌。

技术领域

本发明属于β-榄香烯衍生物的制备及应用领域，具体涉及一种β-榄香烯氧化物及制备方法和用途。

背景技术

榄香稀是从温郁金中提取分离得到的倍半萜化合物，和紫杉醇、羟基喜树碱、长春碱等其它植物抗癌药相比，具有分子量最小、毒性最小、抗肿瘤作用广谱等优点，1994年国家药监局批准其为我国具有自主知识产权的抗肿瘤植物药。以榄香烯为主要成分的乳剂已于2008年被卫生部批准为国家二类抗癌新药进入二期临床研究，这种新的抗肿瘤天然产物在各种肿瘤中逐步表现出很强的临床治疗作用。目前，其在临床上主要用于恶性浆膜腔积液、肺癌、消化道肿瘤、脑瘤以及其它浅表性肿瘤的化疗，对食管癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、膀胱癌等亦有一定疗效。研究表明，榄香烯几乎不产生副作用，对肾、肝的功能都不产生药物诱导毒性，特别是对脊髓没有抑制作用(张殊佳，周鹏段，华鑫，袁韩，化学通报，2010，6：499)。此外，榄香烯和其它的靶向小分子药物联合用药，还表现出增敏增效的功效，同时还可以逆转或延缓小分子靶向药物的耐药性。近年来，科学家在榄香烯领域取得了丰硕成果，先后获得国家科技进步二等奖、何梁何利科学技术创新奖、教育部科技一等奖、吴阶平医药创新奖等多个奖项。在榄香烯的基础上开发出新一代的活性更好的抗癌新药，具有非常广阔的前景。

榄香烯中含有多种异构体，包括α-、β-、γ-、δ-等。研究表明β-榄香烯是其中的主要成分，也是抗肿瘤效果最好的异构体，β-榄香烯结构如下：

研究还表明，β-榄香烯上的三个独立的双键可能是抗肿瘤药效的主要贡献者(但没有具体的证据)，但β-榄香烯的作用机制还不清楚。