[发明专利]一种3-环丙基苯硼酸的合成方法

说明书

本发明公开了一种3‑环丙基苯硼酸的合成方法，属于有机合成技术领域。该方法以3‑氯溴苯和环丙基硼酸为起始原料经钯催化偶联，或以3‑氯溴苯和环丙基格氏试剂为起始原料，经镍催化偶联生成3‑环丙基氯苯，接着将其与四羟基二硼在镍催化下反应得到3‑环丙基苯硼酸，采用醇与水纯化后，产品纯度高达99.8％以上。本发明根据溴氯活性差异，通过采用不同金属接力，或者均在廉价金属镍存下偶联，反应条件温和，产品纯度高，可作为潜在的工业化放大路线。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种3-环丙基苯硼酸的合成方法。

背景技术

由于环丙基环特殊的化学结构可以增强代谢稳定性，因此其常在药物设计中被当做分子砌块，其中一些已经被FDA批准上市，比如用于治疗高尿酸血症和痛风的雷西纳德。其分子结构如下：

3-环丙基苯硼酸是合成环丙基取代芳基类药物候选分子常用的中间体，目前文献报道这类硼酸主要是通过环丙基取代芳基溴代物与正丁基锂在-70℃的超低温条件下发生锂化，接着在硼酸酯条件下进行硼酸化反应制备。由于反应条件苛刻需要液氮或者干冰降温，所用锂化试剂正丁基锂怕水易燃，有安全隐患。

因此寻找一种条件温和、避免超低温、安全可靠的3-环丙基苯硼酸的合成方法很有必要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种反应条件温和、安全隐患小、对反应设备的要求低、适合工业化生产的3-环丙基苯硼酸的合成方法。以3-氯溴苯和环丙基硼酸为起始原料经钯催化偶联，或以3-氯溴苯和环丙基格氏试剂为起始原料，经镍催化偶联生成3-环丙基氯苯，接着将其与四羟基二硼在镍催化下反应得到3-环丙基苯硼酸，采用醇与水纯化后，产品纯度高达99.8％以上。

反应路线如下：

包括如下步骤：

第一步：3-氯溴苯与环丙基硼酸在PdCl₂(dppf)催化下，或与环丙基卤化镁在NiCl₂(dppp)催化下，在有机溶剂中反应生成3-环丙基氯苯；

第二步：3-环丙基氯苯与四羟基二硼在NiCl₂(dppp)催化下，在有机溶剂中反应后得到3-环丙基苯硼酸。

进一步地，在上述技术方案中，所述第一步中，采用环丙基硼酸时，加入无机碱偶联；其中：3-氯溴苯、环丙基硼酸、PdCl₂(dppf)与无机碱投料摩尔比为1.0:1.0-1.2:0.01-0.03:1.5-3.0。

进一步地，在上述技术方案中，所述无机碱选自：碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾或碳酸铯。

进一步地，在上述技术方案中，所述第一步中，采用与环丙基溴化镁时：3-氯溴苯、环丙基溴化镁、NiCl₂(dppp)摩尔比为1.0:2.0-3.0:0.03-0.2。

进一步地，在上述技术方案中，所述第一步中，反应温度为0-120℃。

进一步地，在上述技术方案中，所述第一步中，有机溶剂选自：MTBE、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲苯、DMSO或DMF。

进一步地，在上述技术方案中，所述第二步偶联反应中，还加入三苯基膦和有机碱；其中，3-环丙基氯苯、四羟基二硼、NiCl₂(dppp)、有机碱、三苯基膦投料摩尔比为1.0:1.0-2.0:0.01-0.05:3-6:0.02-0.1。

进一步地，在上述技术方案中，所述第二步中，有机碱选自：三乙胺，二异丙基乙基胺、四甲基乙二胺或者四甲基胍；反应温度控制在20-90℃。