[发明专利]一种钯催化不对称还原合成手性β-羟基酮的方法

说明书

本发明提供一种钯催化不对称还原合成手性β‑羟基酮的方法：采用质子作为氢源，在手性钯催化剂和硼试剂的作用下可以得到含各种取代基的手性β‑羟基酮，对映体过量可达到99％。本发明操作简便实用，产率高，非对映选择性好，对映选择性高，且环境友好绿色，反应条件温和，具有潜在的实际应用价值。

技术领域

本发明涉及一种钯催化不对称还原合成手性β-羟基酮的方法，属于不对称催化合成领域。

技术背景

手性β-羟基酮是一类重要的合成砌块，广泛应用于天然产物和药物活性分子的合成中。例如β-羟基酮化合物2-甲基-2-烯丙基-3-羟基环戊酮是合成天然产物Coriolin和Anguidine的关键起始原料。β-羟基酮化合物主要通过经典的羟醛缩合反应获得，但是此路线存在收率低，催化剂用量大，对映选择性难以控制等缺点。因此发展一种简便、有效、高收率、高对映选择性的方法合成手性β-羟基酮是一个极具吸引力的研究方向。

发明内容

本发明的目的是提供一种钯催化不对称还原合成手性β-羟基酮的方法，因此，本申请以质子作为氢源，通过钯催化1,3-二酮的不对称还原来成功构建手性β-羟基酮，为手性β-羟基酮的合成提供一种有效的合成方法。

本发明操作简便实用，原料易得，产率高，非对映选择性好，对映选择性高，且反应具有绿色原子经济性，环境友好等优点。

为实现上述目的，本发明以质子作为氢源，以钯的手性双磷配合物为催化剂，以1,3-二酮化合物为底物，通过钯催化的不对称还原反应合成手性β-羟基酮。

本发明的技术方案如下：

提供一种合成手性β-羟基酮的方法，所述方法以质子作为氢源，以钯的手性双磷配合物为催化剂，以1,3-二酮化合物为底物，通过钯催化的不对称还原反应合成手性β-羟基酮，所述方法的反应式如下：

式中：

所述Ar为苯基、萘基或含取代基的苯环，所述取代基为C1-C6的烷基、卤素、甲氧基；

R¹为苯基、萘基、或含取代苯基的苯环，所述取代基为C1-C6的烷基、卤素、甲氧基；

R²为C1-C10的烷基。

基于以上技术方案，优选的，所述方法使用的溶剂为水、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、三氟乙醇、六氟异丙醇、三氟甲苯和乙酸乙酯中的一种或两种混合。

基于以上技术方案，优选的，所述方法使用的氢源为水、甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇和六氟异丙醇中至少一种。

基于以上技术方案，优选的，所述方法使用的硼试剂为四羟基二硼、联硼酸频那醇酯和双联邻苯二酚硼酸酯中至少一种。

基于以上技术方案，优选的，所述钯催化剂的制备方法为：将钯的金属前体和手性双磷配体溶于丙酮中，在20-50℃下搅拌0.75-1.5小时，然后真空浓缩除去丙酮，得到所述钯催化剂；所述钯的金属前体与手性双磷配体的摩尔比为1:1～1:1.5，三氟醋酸钯于丙酮中的摩尔浓度为0.002～0.01mol/L。

基于以上技术方案，优选的，所述钯的金属前体为三氟醋酸钯、醋酸钯、三氟甲磺酸钯、二氯化钯或三二亚苄基丙酮二钯。

基于以上技术方案，优选的，所述手性双磷配体为(R,S_p)-JosiPhos，(S,S)-f-Binaphane，(S)-SynPhos，(R,R)-Me-DuPhos，(S)-MeO-Biphep，(R)-BINAP或(S)-DifluorPhos。

基于以上技术方案，优选的，所述方法的反应温度为30-100℃，反应时间为24-72h。