[发明专利]一种核酸适配体药物偶联物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及药物领域，特别是涉及一种核酸适配体药物偶联物及其制备方法和用途。本发明所提供的核酸适配体药物偶联物，包括药物分子基团和核酸适配体片段，所述药物分子基团选自丝裂霉素C基团，所述药物分子基团与核酸适配体片段之间通过连接基团连接。本发明所提供的核酸适配体药物偶联物不仅具有核酸适配体所有的优点，丝裂霉素C是一种非特异性的抗癌药物，对细胞没有选择性，通过特定的连接分子将核酸适配体与丝裂霉素C结合，能够有效提高丝裂霉素C的靶向能力，从而达到特异性杀伤肿瘤细胞的效果。

技术领域

本发明涉及药物领域，特别是涉及一种核酸适配体药物偶联物及其制备方法和用途。

背景技术

丝裂霉素(Mitomycin)为头状链霉菌的培养液中分离出的抗肿瘤抗生素，对多种实体瘤有效，能与DNA的双螺旋结构形成交联，破坏DNA的结构与功能，抑制 增殖期DNA的复制，对增殖期中的细胞均有杀伤作用，同时也可作用于静止期的细胞，从而抑制肿瘤细胞，临床适用于消化道癌，如胃癌、肠癌、肝癌及胰癌等。

核酸适体(Aptamer)是利用体外筛选技术——指数富集的配体系统进化技术(Systematic evolution of ligands by exponential enrichment，SELEX)，从核酸分子文库中得到的寡核苷酸片段，能够特异性结合靶标分子。与常用的靶向分子抗体相比，核酸适体筛选周期短，易于合成和修饰，制备成本低，稳定性更强，靶标范围广，毒性和免疫原性低，组织穿透性强，在肿瘤诊疗中具有更广阔的应用前景。自20世纪九十年代被发现就以后被广泛应用于生物传感，生物诊断，靶向治疗等方面。1990年Sullenger等人首次探索了适配体作为靶向治疗药物。除了用作抗肿瘤药物以外，核酸适体更可以用作靶向分子，连接一些具有优良抗肿瘤性能，但不具有靶向性的小分子抗肿瘤药物，赋予其靶向能力，能特异性识别肿瘤细胞表面高表达的靶标蛋白，将药物运送到肿瘤部位，从而实现药物精准释放，提高抗肿瘤药效，降低对正常组织的毒副作用。比如最近新兴的核酸适体-药物偶联物，类似于已开发比较成熟的抗体-药物偶联物，发挥子弹头的功能，把小分子抗肿瘤药物带到肿瘤部位，实现靶向治疗。虽然抗体已经有几十年的发展历史，但目前而言仅有四种抗体-药物偶联物被FDA批准上市，很大一部分原因在于抗体的分子量大，组织穿透性差，存在免疫原性，制备成本高等。而核酸适体刚好弥补这些缺陷，因此核酸适体-药物偶联将会给靶向药物的发展成熟带来新希望。

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种核酸适配体药物偶联物及其制备方法和用途，用于解决现有技术中的问题。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明一方面提供一种核酸适配体药物偶联物，包括药物分子基团和核酸适配体片段，所述药物分子基团选自丝裂霉素C基团，所述药物分子基团与核酸适配体片段之间通过连接基团连接，所述连接基团的结构式如下所示：

其中，X选自O或不存在；

Y选自C_1-3亚烷基、C_1-3卤代亚烷基、芳基。

在本发明一些实施方式中，Y选自亚甲基、对亚苯基。

在本发明一些实施方式中，所述药物分子基团的结构式如下所示：

在本发明一些实施方式中，所述核酸适配体片段的多核苷酸序列包括如SEQ IDNO.1～3 其中之一所示的序列。

在本发明一些实施方式中，所述核酸适配体片段5’端与连接基团之间通过-S-S-键连接。

在本发明一些实施方式中，所述核酸适配体药物偶联的结构式如下所示：

在本发明一些实施方式中，所述核酸适配体药物偶联物选自化学结构式如下之一所示的化合物：