[发明专利]含[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸的固体制剂

说明书

本发明公开了一种有[(4‑羟基‑1‑甲基‑7‑苯氧基‑异喹啉‑3‑羰基)‑氨基]‑乙酸的固体制剂，所述固体制剂中[(4‑羟基‑1‑甲基‑7‑苯氧基‑异喹啉‑3‑羰基)‑氨基]‑乙酸为粒径范围为3μm～65μm的单一晶型，所述固体制剂还包括一种或几种亲水性高分子材料作黏合剂。本发明所述的固体制剂溶出度和生物利用度高。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及以经口给药为目的含有[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸的固体制剂。

背景技术

如CN201310302481.7号说明书所述，罗沙司他是一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF-酸碱度)抑制剂，它具有增加刺激红细胞生成(红细胞生成)的促红细胞生成素的内源性生成的作用。该化合物用于治疗和预防与HIF相关的失调等，包括贫血、局部缺血和缺氧。作为治疗贫血的药物倍受期待。

另外，CN201310302481.7号说明书中记载了[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸的罗沙司他游离酸(A-D型)的晶型及其非晶形形式的制备方法和表征。包括以下4种多晶型：A晶型、B晶型、C晶型、D晶型。及一种非晶形(有时称为“E晶”)。粉末X线衍射图用反射角2θ来表示时，A晶为8.5°±0.2°、16.2°±0.2°、27.4°±0.2°、12.8°±0.2°、21.6°±0.2°和22.9°±0.2°处具有特征峰的物质。

另外，CN201310302481.7号说明书中提供了罗沙司他的4种晶型(A晶,B晶,C晶,D晶)和1种非晶型以及多种罗沙司他盐的晶型。

另外，该说明书表明A晶、B晶、C晶、D晶4种晶型中A晶为最稳定的晶体形态，为有利于长期保存时的保持晶型。罗沙司他A晶的结晶形式是优选的。

计算机模拟结果显示，罗沙司他体内主要吸收部位为十二指肠和空肠。体内生物利用度随着体内1小时溶出度的增加而增加，当体内1小时溶出度达到85％以上时体内生物利用度无显著性差异。

本发明的发明者们经过研究，发现在[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸的制剂化过程中，直接使用物理稳定性试验中被认为最稳定的A晶型无法保证获得使药物体外溶出稳定的制剂，而这可能意味着无法保证体内生物利用度稳定。

发明内容

本发明目的在于提供一种稳定且体内生物利用度高的含有[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸的固体制剂。

本发明提供的含有[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸的固体制剂，所述固体制剂中[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸为粒径范围为3μm～65μm的单一晶型，所述固体制剂还包括粘合剂；在一种优选的实施方式中，所述固体制剂还进一步包括赋形剂、崩解剂和润滑剂。

本发明的粒径范围优选为3μm～60μm，更优选为3μm～50μm。

本发明的[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸(下面称作“本发明的活性药物”)的单一结晶是指，通过粉末X线衍射法解析时含有特定的粉末X线衍射峰的物质。或者用差示扫描量热(DSC)法时，差示扫描量热(DSC)曲线在特定温度处的吸热。

本发明的单一晶型，优选为A晶型，所述A晶型的X-射线粉末衍射图中包括以下2θ的特征峰：8.5°±0.2°、16.2°±0.2°、27.4°±0.2°、12.8°±0.2°、21.6°±0.2°和22.9°±0.2°。

进一步的，所述A晶型用差示扫描量热(DSC)法时，差示扫描量热(DSC)曲线在包括于约223℃处的吸热。

本发明的A晶型可利用如CN201310302481号说明书记载的方法来制造。