[发明专利]一种稳定的匹伐他汀钙组合物

说明书

本发明公开了一种稳定的匹伐他汀钙的组合物。该组合物包括粒径D90在200μm～500μm范围内匹伐他汀和乳糖。本发明能够通过合适的工艺制作成稳定的匹伐他汀钙片，这种匹伐他汀钙片具有良好的稳定性，能都有效的降低匹伐他汀钙的降解。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种稳定的匹伐他汀钙的组合物及其制备方法。

背景技术

匹伐他汀钙(Pitavastatin Calcium)，CAS号为147526-32-7，其化学名为(+)-双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)3-喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸}单钙盐，分子式C50H46CaF2N2O8，分子量880.98。

其结构式如下：

匹伐他汀钙是由日产化学与兴和株式会社两家公司共同开发的第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，属于第三代他汀类药物，主要通过HMG-CoA还原酶的肝脏酶的抑制来降低肝脏制造胆固醇的能力，以此来改善升高后的血胆固醇水平。它的制剂产品在2003年7月在日本首次获批上市，商品名为“力清之”(LIVALO)，在2009年7月在中国隆重上市。匹伐他汀钙相对于其他他汀类药物有以下优点：其用量小，作用时间长，药代动力学各项结果较好。

匹伐他汀钙结构中有7位取代的3,5-二羟基-6-庚烯酸及其钙盐，该结构容易被氧化而且在低pH环境下不稳定，同时该结构中还含有羟基和羧基容易脱水形成内酯，导致了匹伐他汀钙存在潜在的不稳定，尤其在高温、高湿、强光下容易降解。因此其制剂产品在工艺过程中如何保证匹伐他汀钙不被降解显得尤为重要。

中国专利CN107115306A公开了一种含匹伐他汀钙的药物组合物及其制备方法，通过控制原辅料的配方及物料粒径，其中稳定剂的粒径为过80目筛下，润滑剂的粒径为过60目筛下，匹伐他汀钙的粒径在160μm以下，以简单的混料工艺制备得到含匹伐他汀钙的药物组合物，其稳定性好，有关物质含量低。

中国专利CN104095850A公开了一种稳定的匹伐他汀钙药物组合物，使用氧化锌、氧化铝、氧化铁中的至少一种作为稳定剂，所得匹伐他汀钙药物组合物及进一步制备得到的制剂产品均具有良好的稳定性，且制剂的溶出性质符合药用标准。

中国专利CN103784417A公开了一种含硅酸镁的匹伐他汀钙片，即通过在辅料中加入碱性辅料来增加匹伐他汀钙的稳定性，采用的工艺为粉末直压的方法，该发明制备的匹伐他汀钙片含量均匀，溶出效果好，放置过程中质量稳定，制备方法简单易行，有利于工业化应用。

现有的一些技术强调使用稳定剂来增加匹伐他汀钙的稳定性，例如加入碱性辅料碳酸氢钠、磷酸氢二钠、L-精氨酸、氧化锌、氧化铁、硅酸镁等。但是，从控制原料药粒径方面来提高稳定性还未有报道。因此，开发特定粒径的匹伐他汀钙的新型药物组合物，使其具有更稳定的对抗过度降解性能是十分必要的。

发明内容

本发明的一个目的在于提供了一种稳定的匹伐他汀钙的药物组合物，该组合物具有稳定性好，在长期储存过程中降解较少。

本发明提供了一种匹伐他汀钙的在生产工艺过程中其粒径D90控制范围为200μm～500μm的组合物。

在本发明的上述目的通过以下技术手段实现：

本研究以不同粒径的匹伐他汀钙组合物来观察其在高温、高湿、光照环境中的稳定性，其研究的组合如下：匹伐他汀钙D90范围为200μm～500μm和辅料按一定合适的比例混合，依据常规的湿法制粒，压制成匹伐他汀钙片。

本发明在提供一种稳定的匹伐他汀钙组合物的基础上，还提供了其稳定的匹伐他汀钙片，该片剂具有稳定性好，降解杂质少，能够长期储存，在短期的加速环境中性质稳定。

发明详述