[发明专利]维格列汀氧化物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种式I所示结构的维格列汀氧化杂质及其制备方法和作为标准品或对照品的用途，该杂质在维格列汀的制备工艺中去除率很差，很大程度影响了产品的质量，所以对其进行规范的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种式I所示结构的维格列汀氧化及其制备方法和用途。

背景技术

维格列汀，英文名为Vildagliptin，化学名为1-[[(3一羟基一l一金刚烷基)氨基]乙酰基]-2- 氰基一(S)-四氢吡咯烷，是由诺华公司开发的一种治疗2型糖尿病的药物，2007年经欧盟批准上市。2011年08月15日经CFDA正式批准在中国上市。

维格列汀可以与双胍类、噻唑烷二酮类、磺脲类药物联合用药治疗II型糖尿病。维格列汀具有降低空腹及餐后血糖水平、餐后胰高血糖素分泌及提供β细胞功能的作用，为II型糖尿病患者的治疗提供了新选择。维格列汀上市后销售增长强劲，2011年达到了6.77亿美元， 2014年销售达到12.5亿美元。

维格列汀结构式如下：

因药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。

本申请维格列汀在研究过程中发现了一种新的氧化杂质，本申请的目的是提供该杂质以及该杂质的制备方法和作为标准品或对照品的应用。

发明内容

本申请维格列汀的研究过程中发现一种新的杂质即式I所示的氧化杂质，该杂质会对最终产品的质量产生严重影响。

式I化学名为：(2S)-1-[2-(3,5-二羟基-金刚烷基-1-氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈，结构式如下:

该杂质的制备方法为：采用3-氨基-1-金刚烷醇氧化得到式II化合物，式II化合物与维格列汀中间体取代得到式I化合物。

具体包括以下步骤：

(1)将3-氨基-1-金刚烷醇加入溶剂A中，升温40-70℃搅拌，分批加入三氧化铬，40-75℃下搅拌反应，浓缩除去溶剂A，用氢氧化钠水溶液中和，浓缩、过滤减压蒸馏得式II化合物；

(2)氮气保护下，向步骤(1)中式II化合物加入溶剂B、缚酸剂和催化剂，加入(2S)-2- 氯乙酰基-吡咯烷-2-腈，控温30-40℃搅拌反应，TLC检测反应终点，升温至60-80℃，搅拌，过滤，浓缩，硅胶板层析分离得到式I化合物；反应路线如下：

其中步骤(1)中溶剂A选自卤代烷、质子溶剂、非质子溶剂中的任何一种或其组合；

卤代烷选自二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或两种。

质子溶剂选自醇类、有机酸类、水；质子溶剂中的醇类为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种；有机酸类为甲酸、乙酸中的一种或两种。

非质子溶剂选自DMF、DMSO、乙腈、丙酮、乙酸乙酯中的一种或几种。

步骤(2)中溶剂B选自非质子极性溶剂，

非质子极性溶剂选自丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、N,N- 二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种。