[发明专利]蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种蛋白降解靶向嵌合体，其特征在于，所述蛋白降解靶向嵌合体的结构式如式(I)，

所述连接基团选自(a)-(e)中的一种：

其中，1≤n₁≤20，0≤n₂≤10，2≤n₃≤20，2≤n₄≤20，n₁、n₂、n₃、n₄为整数。

2.根据权利要求1所述的蛋白降解靶向嵌合体，其特征在于，

1≤n₁≤10；0≤n₂≤5；2≤n₃≤10；2≤n₄≤10。

3.根据权利要求1所述的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法，其特征在于，

(1)当所述蛋白降解靶向嵌合体的连接基团为(a)，且所述n₁＝1时，所述制备方法包括以下步骤：

将土荆皮乙酸与氯甲基氯磺酸酯进行取代反应，得到化合物1；

将所述化合物1与2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-羟基-异吲哚-1,3-二酮进行亲核取代反应，得到所述蛋白降解靶向嵌合体；或

(2)当所述蛋白降解靶向嵌合体的连接基团为(a)，且所述2≤n₁≤20时，所述制备方法包括以下步骤：

在保护性气体中，将2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-羟基-异吲哚-1,3-二酮和化合物2进行亲核取代反应，得到化合物3；

将所述化合物3与土荆皮乙酸进行酯化反应，得到所述蛋白降解靶向嵌合体；或

(3)当所述蛋白降解靶向嵌合体的连接基团为(b)时，所述制备方法包括以下步骤：

在冰浴条件下，将化合物4与4-甲苯磺酰氯混合进行取代反应，得到化合物5；

将所述化合物5与土荆皮乙酸进行酯化反应，得到化合物6；

将化合物6与2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-羟基-异吲哚-1,3-二酮进行取代反应，得到所述蛋白降解靶向嵌合体；或

(4)当所述蛋白降解靶向嵌合体的连接基团为(c)时，所述制备方法包括以下步骤：

将土荆皮乙酸与2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-羟基-异吲哚-1,3-二酮进行酯化反应，得到所述蛋白降解靶向嵌合体；或

(5)当所述蛋白降解靶向嵌合体的连接基团为(d)时，所述制备方法包括以下步骤：

将2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-氟基-异吲哚-1,3-二酮与化合物7进行亲核取代反应，得到化合物8；

将所述化合物8脱去保护基叔丁基氧羰基后与土荆皮乙酸进行脱水缩合反应，得到所述蛋白降解靶向嵌合体；或

(6)当所述蛋白降解靶向嵌合体的连接基团为(e)时，包括以下步骤：

在保护性气体中，将2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-羟基-异吲哚-1,3-二酮与化合物9进行取代反应，得到化合物10；

将所述化合物10脱去保护基叔丁基氧羰基后与土荆皮乙酸进行脱水缩合反应，得到所述蛋白降解靶向嵌合体；

其中，所述化合物1～10的结构式如下：

其中，化合物2和化合物3中的n₁相同，且2≤n₁≤20，n₁为整数；

化合物4、化合物5和化合物6中的n₂相同，且0≤n₂≤10，n₂为整数；

化合物7和化合物8中的n₃相同，且2≤n₃≤20，n₃为整数；

化合物9和化合物10中的n₄相同，且2≤n₄≤20，n₄为整数。

4.根据权利要求3所述的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法，其特征在于，在所述(1)中，所述土荆皮乙酸与所述氯甲基氯磺酸酯在相转移催化剂与无机碱的作用下进行取代反应；所述化合物1与所述2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-羟基-异吲哚-1,3-二酮在极性溶剂中、催化剂作用下进行亲核取代反应。