[发明专利]蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种蛋白降解靶向嵌合体及制备方法和应用，该蛋白降解靶向嵌合体结构如下所示：L为至少含有N和O其中一种杂原子的连接基团，将能与靶标CD147蛋白质特异性结合土荆皮乙酸部分和能与E3泛素连接酶结合的沙利度胺部分连接，通过同时作用于靶标蛋白和E3泛素连接酶，将活化的泛素转移至靶标蛋白上，实现了对其选择性泛素化，最终泛素化的靶标蛋白被蛋白酶体识别并降解。本发明的化合物制备方法简单，易于实现，能显著降低CD147蛋白的水平，在用于制备治疗或预防癌症的药物中，尤其在用于制备以CD147为靶点的抗肿瘤药物中有很高的应用价值。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，特别涉及一种蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用。

背景技术

CD147蛋白是一个相对分子量50-60kDa的单次跨膜糖蛋白，是免疫球蛋白超家族的成员之一；其高表达于各种肿瘤细胞上，参与肿瘤细胞的增殖，侵袭，转移，代谢，分化，抵抗凋亡等重要生物学功能，是有效的药物靶标。

泛素-蛋白酶体系统是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与细胞内80％以上蛋白质的降解。泛素-蛋白酶体系统是一个多步骤反应过程，有多种不同蛋白质参与。首先泛素(多肽)被泛素激活酶E1活化，传递给泛素结合酶E2，进一步在泛素连接酶E3的作用下，泛素分子被转移到靶标蛋白上，最终泛素化的靶标蛋白被蛋白酶体识别并降解为长度一定的肽段。通过这样一个需要消耗能量的过程，细胞以高度特异方式对不需要的蛋白进行降解。

蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)技术就是利用泛素-蛋白酶体系统特异性对不需要的蛋白进行降解，从而达到治疗各种疾病的作用。蛋白降解靶向嵌合体主要包括三部分：配体1部分与靶标蛋白质结合，配体2部分与E3泛素连接酶结合，两部分中间由linker连接。嵌合体通过同时作用于靶标蛋白和E3泛素连接酶，将活化的泛素转移至靶标蛋白上，实现了对其选择性泛素化，最终泛素化的靶标蛋白被蛋白酶体识别并降解。

利用蛋白降解靶向嵌合体可以治疗疾病的方式与传统小分子化合物完全不同，不需直接抑制目标蛋白的功能活性，药物不需要与目标蛋白长时间和高强度的结合，蛋白降解靶向嵌合体通过识别并泛素化靶标蛋白，随后通过蛋白酶体降解，从而能够选择性的降低患者细胞中靶标蛋白的水平，以治疗一些疾病，降解靶标致病蛋白比用药物来抑制蛋白具有更强的效果。

目前，还没有以CD147蛋白为靶标蛋白小分子蛋白降解靶向嵌合体问世。

发明内容

基于此，有必要提供一种能够靶向降解CD147蛋白的蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用。

蛋白降解靶向嵌合体的结构式如式(I)，

式(I)，L为连接基团；

上述连接基团L含有N和O中的至少一种杂原子。

其中，上述连接基团L为不含环状结构的连接基团，并含有N和O中的至少一种杂原子。

进一步地，上连接基团优选为(a)-(e)中的一种：

其中，1≤n₁≤20，0≤n₂≤10，2≤n₃≤20，2≤n₄≤20，n₁、n₂、n₃、n₄取整数。

上述蛋白降解靶向嵌合体通过中间的连接基团将能与靶标CD147蛋白质结合的土荆皮乙酸部分和能与E3泛素连接酶结合的沙利度胺部分连接起来，如此该蛋白降解靶向嵌合体能够同时作用于靶标蛋白和E3泛素连接酶，共同作用，从而将活化的泛素转移至靶标蛋白上，最终泛素化的靶标蛋白被蛋白酶体识别并降解。

上述蛋白降解靶向嵌合体的制备方法如下：