[发明专利]一种醋酸加尼瑞克的制备方法

权利要求书

1.一种醋酸加尼瑞克的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1，将Fmoc-Rinker连接到氨基树脂载体上，依照Fmoc固相多肽合成原理，用适当比例的Fmoc-Rinker/HOBt/DIC合成替代率为0.3～1.0mmoL/g的Fmoc-Rinker amide氨基树脂；

S2，Fmoc-Rink amide氨基树脂按照Fmoc固相合成法，保护氨基酸投料前用5％HOBt/DMF洗涤树脂2遍，逐一延伸偶联的方式得到加尼瑞克全保护十肽树脂；

S3，全保护十肽树脂N末端进行乙酰化反应，使用冰醋酸/HOBt/DIC在冰浴0-5℃下活化5～10min与树脂反应，避免肽测链活性基团乙酰化的副反应，然后裂解、滤液沉降在6～12倍冰冻MTBE或乙醚中过滤或离心收集得到加尼瑞克粗品，纯化、冻干得到醋酸加尼瑞克纯品。

2.根据权利要求1所述的一种醋酸加尼瑞克的制备方法，其特征在于，所述S1，氨基树脂载体优先选择AM树脂制得的Fmoc-Rinker amide氨基树脂替代度范围为0.30mmo/g～1.00mmol/g,优先选择0.50mmol/g～0.90mmol/g。

3.根据权利要求1所述的一种醋酸加尼瑞克的制备方法，其特征在于，所述S1，Fmoc-Rinker通过HOBt/DIC作用连接到氨基树脂载体上,且制得Fmoc-Rinker amide氨基树脂替代度为0.30mmol/g～1.00mmol/g，其中所述氨基树脂为MBHA树脂、AM树脂、BHA树脂或Sieber树脂。

4.根据权利要求1所述的一种醋酸加尼瑞克的制备方法，其特征在于，所述S2，保护氨基酸如下：Fmoc-D-Ala-OH,Fmoc-Pro-OH,Fmoc-L-HomoArg(Et)₂-OH.HCl,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-D-HomoArg(Et)₂-OH.HCl,Fmoc-Tyr(tBu)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-3-(3-Pyridyl)-D-Ala-OH,Fmoc-D-Phe(4-Cl)-OH,Fmoc-3-(2-naphthyl)-D-Ala-OH，氨基酸投料摩尔比为1.5～6倍，优先选择1.5～2.5倍。

5.根据权利要求1所述的一种醋酸加尼瑞克的制备方法，其特征在于，所述S2，偶联时可使用如下缩合剂组合中的任意一种：DIC/Y,EDC.HCl/Y,HBTU/Y/Z,HATU/Y/Z,HCTU/Y/Z,TBTU/Y/Z,PyBOP/Y/Z,PyAOP/Y/Z，其中Y＝HOBt或HOAt或Cl-HOBt,Z＝DIPEA或NMM或TMP，优先选择DIC/HOBt或DIC/Cl-HOBt。

6.根据权利要求1所述的一种醋酸加尼瑞克的制备方法，其特征在于，所述S3，裂解剂为三氟乙酸与水的混合物，三氟乙酸、三异丙基硅烷与水的混合物三氟乙酸与、水、EDT、三异丙基硅烷的混合物或三氟乙酸、水、DODT、三异丙基硅烷的混合物，在裂解侧链保护基时优先选择三氟乙酸与、水、EDT、三异丙基硅烷的混合物，比例92.5％:2.5％:2.5％:2.5％在25℃左右裂解2h。

7.根据权利要求1所述的一种醋酸加尼瑞克的制备方法，其特征在于，所述S3，沉降在6～12倍冰冻MTBE或乙醚用量为滤液体积的6～12倍，优先选择8～10倍。