[发明专利]一种醋酸加尼瑞克的制备方法

说明书

本发明涉及多肽药物化学合成领域，尤其为一种醋酸加尼瑞克的制备方法，包括如下步骤：S1，将Fmoc‑Rinker连接到氨基树脂载体上，依照Fmoc固相多肽合成原理，用适当比例的Fmoc‑Rinker/HOBt/DIC合成替代率为0.3～1.0mmoL/g的Fmoc‑Rinker amide氨基树脂；S2，Fmoc‑Rink amide氨基树脂按照Fmoc固相合成法，保护氨基酸投料前用5％HOBt/DMF洗涤树脂2遍，逐一延伸偶联的方式得到加尼瑞克全保护十肽树脂；S3，全保护十肽树脂N末端进行乙酰化反应，使用冰醋酸/HOBt/DIC在冰浴0‑5℃下活化5～10min与树脂反应，然后裂解、滤液沉降在6～12倍冰冻MTBE或乙醚中过滤或离心收集得到加尼瑞克粗品，纯化、冻干得到醋酸加尼瑞克纯品。本发明中反应条件温和，操作简便，成本较低，环境污染小，便于规模化生产，有广泛的应用前景和较好的经济社会价值。

技术领域

本发明属于多肽药物化学合成领域，涉及一种醋酸加尼瑞克的制备方法。

背景技术

醋酸加尼瑞克Ganirelix acetate肽序为：

Ac-D-2-NaI-D-Phe(4-Cl)-2-D-Pal-Ser-Tyr-D-HomoArg(Et)₂-Leu-HomoArg(Et)₂-Pro-D-Ala-NH2 acetate，分子式：C₈₀H₁₁₃ClN₁₈O₁₃,分子量为1570.34，其结构式如下：

醋酸加尼瑞克是一种促性腺激素释放激素GnRH的拮抗剂，是一种对天然GnRH的第1、2、3、6、8和10位氨基酸进行置换的人工合成十肽化合物，临床上主要在妇女接受辅助生殖技术控制性卵巢刺激方案中使用，预防过早出现促黄体激素峰，用于治疗因该原因引起的生育障碍，该多肽为默沙东公司研发、生产，1999年在美国上市，2013年经中国国家食品药品监督管理总局批准在中国上市，商品名为

目前国内关于醋酸加尼瑞克合成的情况大致如下：如专利CN104017058B中报道，肽序列中6和8位氨基酸使用Fmoc-D-Lys(Dde)-OH和Fmoc-Lys(Dde)-OH，逐步偶联得到加尼瑞克粗品，该方法主要存在如下缺点：氨基酸脱除Dde保护再修饰，需要用到剧毒试剂水合肼，不利于工厂化大规模安全操作生产，对环境危害大，脱完侧链保护再修饰，操作繁琐且容易产生工艺上不可控的副反应杂质，在专利CN107056894A中，使用5+5片段法合成，涉及保护基多，操作繁琐，效率低下，且片段法Tyr容易产生消旋杂质，纯化分离难度大，不利于规模化生产。

国外专利如US5767082采用的Boc固相合成法，每一步脱保护都需要用到TFA，操作繁琐，且废液收集难处理，多肽从树脂上裂解需要用到HF，对设备要求高，对环境污染大，不利于大规模工业化生产，因此需要一种醋酸加尼瑞克的制备方法对上述问题做出改善。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种醋酸加尼瑞克的制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

一种醋酸加尼瑞克的制备方法，包括如下步骤：S1，将Fmoc-Rinker连接到氨基树脂载体上，依照Fmoc固相多肽合成原理，用适当比例的Fmoc-Rinker/HOBt/DIC合成替代率为0.3～1.0mmoL/g的Fmoc-Rinker amide氨基树脂；

S2，Fmoc-Rink amide氨基树脂按照Fmoc固相合成法，保护氨基酸投料前用5％HOBt/DMF洗涤树脂2遍，逐一延伸偶联的方式得到加尼瑞克全保护十肽树脂；