[发明专利]一种响应性聚合物自组装纳米粒子的制备方法

说明书

本发明提供了一种响应性聚合物自组装纳米粒子的制备方法。本发明提供的聚合物首先由甲基丙烯酸缩水甘油酯聚合成为聚甲基丙烯酸缩水甘油酯，再让聚甲基丙烯酸缩水甘油酯与3‑氨基苯硼酸反应得到聚甲基丙烯酸缩水甘油酯‑3‑氨基苯硼酸聚合物再与右旋酸酐的邻二醇形成聚合物。该聚合物在水中自组装成包载维生素E的纳米粒子，除具有良好的生物相容性和生物可降解性外，3‑氨基苯硼酸与右旋酸酐的邻二醇形成的硼酯键具有良好的ROS敏感性，在H₂O₂存在下会断键，释放出来包载的维生素E。该纳米载体具有很好的ROS敏感响应药物释放的特性及潜在的阿尔茨海默症治疗应用前景。

技术领域

本发明涉及这一种响应性的聚甲基丙烯酸缩水甘油酯-3-氨基苯硼酸-右旋酸酐聚合物载药纳米粒子及其制备方法，涉及药物制剂领域以及靶向治疗等，具体地，涉及药物载体、胶束及其制备方法和应用。

背景技术

阿尔茨海默氏病(AD)是一个复杂且进行性的神经退行性疾病，可导致许多并发性其他疾病。考虑到中国老年化的严重性，AD给家庭带来的经济负担和感情伤害都是巨大的，治疗AD迫在眉睫。AD高发病率、高死亡率以及较长的潜伏期都成为治疗的难点。越来越多的实验研究表明，氧化应激伴随着AD发展的始末，并对AD的治疗具有重要作用。氧化应激产生的活性氧会攻击DNA等遗传物质以及重要的亚细胞器影响蛋白质合成和组装。活性氧也会攻击重要的蛋白质，如胰岛素受体、谷胱甘肽、胱氨酸、谷氨酸等。大量的研究表明氧化应激产生的大量活性氧(ROS)是导致AD的一个潜在而且重要的因素。因此，通过减少大脑中的活性氧的水平可能是治疗AD的有希望的疗法，维生素E或成为AD治疗的潜在药物。

纳米粒子介导的药物通过胞吞胞吐的方式穿越血脑屏障将药物运送至病变部位在AD的治疗中被广泛认可。如何开发更安全，更有效的纳米粒子来治疗AD以及其他的重要疾病成为目前研究人员研究的重点。从目前的研究进展来看，大多数纳米载体仍面临许多挑战。例如，常规的纳米载体进行药物的物理加载，表现出不受控制的药物释放行为，药物会导致正常细胞或者组织的异常带来极其严重的副作用。想对比而言智能纳米材料的可控制释放性能受到广泛的认可。其在一定的条件下可以实现药物的定点释放，从而提高了生物利用度并减少了副作用，实现按需给药。

在此基础上，本研究设计并制备了一种具有响应性聚合物自组装纳米粒子，该纳米粒子可对活性氧(ROS)敏感，我们用ROS响应性3-氨基苯硼酸修饰了聚甲基丙烯酸缩水甘油酯并将其偶联到右旋糖酐上，同时包载维生素E。右旋糖酐是一种广泛用于生物医学的聚合物，作为生物材料具有良好的生物相容性、可降解性能。右旋糖酐除以上优点价格低廉和可再生性也成为其不可替代的优势。3-氨基苯硼酸的邻二醇可以和右旋糖酐的邻二醇缀合成酯键，当存在H₂O₂时，酯键断裂，已达到亲疏水组分分离的目的，导致包载的维生素E释放。

发明内容

本发明的内容在于建立一种响应的聚甲基丙烯酸缩水甘油酯-3-氨基苯硼酸-右旋酸酐聚合物载药纳米粒子的制备方法，本发明提供的响应性纳米粒子具有良好的生物降解性、生物相容性、价格低廉和氧化应激响应性。

本发明提供了一种响应性的聚合物自组装载药纳米粒子是由右旋酸酐作为亲水段、聚甲基丙烯酸缩水甘油酯-3-氨基苯硼酸为疏水段，3-氨基苯硼酸响应性连接键，在水中自组装成包载维生素E的纳米粒子。

所述的聚甲基丙烯酸缩水甘油酯-3-氨基苯硼酸-右旋酸酐聚合物具有式I的结构：

本发明的技术方案如下：

一种响应性的聚甲基丙烯酸缩水甘油酯-3-氨基苯硼酸-右旋酸酐聚合物的合成：

本发明所述的聚甲基丙烯酸缩水甘油酯-3-氨基苯硼酸-右旋酸酐聚合物的制备方法，包括以下步骤：