[发明专利]一种抗肿瘤纳米药物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种抗肿瘤纳米药物及其制备方法，制备步骤包括：采用Fmoc‑固相合成方法合成短肽HCPT–FFpYG‑PMI；采用酶促多肽自组装的方法，在所述短肽HCPT–FFpYG‑PMI中加入PBS溶液，利用碳酸盐溶液调节pH为7.1～7.9；之后，加入3U/mL～7U/mL的碱性磷酸酶后置于2℃～6℃条件下过夜存放，即得到所述抗肿瘤纳米药物。本发明中的抗肿瘤药物是种基于细胞核靶向肽的药物‑多肽两亲性化合物，该多肽以临床用抗癌药物十羟基喜树碱封端，在碱性磷酸酶的催化作用下可以形成纳米纤维，能够起到协同效应更好地将抗癌药物递送到细胞核，在体外癌实验抑制中显示了很好的癌细胞抑制效果，在小鼠肿瘤模型中也显示出很好的抗肿瘤效应，而其他对照化合物抗肿瘤效应明显降低。

技术领域

本发明涉及一种纳米药物，具体涉及一种抗肿瘤纳米药物及其抗肿瘤药物的制备方法。

背景技术

癌症在全球的发病率依然在迅速增长。各类癌症的发生与发展对人类健康影响重大，也严重阻碍了经济的发展。积极寻找癌症治疗的新策略变得刻不容缓。而大多数临床用抗癌药的作用机制都是抑制或者阻碍与DNA复制相关的酶，而细胞核是细胞生命活动的控制中心。因此大多数抗癌药物必须被递送至细胞核才能更好地发挥其抗癌功效。因此寻找高效的抗癌药物递送手段也引起了科研工作者的广泛关注。

p53是我们熟知的肿瘤抑制基因，在许多癌细胞中会存在此基因表达活性的下降。因此其表达活性的高低在癌症的发生与发展过程中起着很重要的作用。MDM2与MDMX是p53抑癌基因转录活性与稳定性的重要调控因子，抑制其与p53的结合活性可有效激活p53抑癌基因，从而促进肿瘤细胞的凋亡，达到有效的抑制肿瘤的效果。因此，寻找与MDM2核MDMX有效结合的配体，是肿瘤抑制的手段之一。

癌症治疗在传统意义上包括化疗、放疗和手术切除等。但是这几种传统方法存在着很大的弊端，比如副作用强，对正常组织选择性低，而且还存在术后恢复和病人体质差异等各方面的局限性。所以，寻找快速有效的癌症治疗方法变得刻不容缓。近年来，小分子多肽自组装的水凝胶由于其容易制备且生物相容性好等不可比拟的优点，目前已经在癌症诊断与治疗方面显示出了极大的潜力。我们前期一些研究工作主要围绕基于抗癌药物封端的短肽，通过加热冷却，酶催化，离子调控或者pH调控等方法，形成性质优良的的水凝胶并应用于抗癌药物递送，达到了很好的抗肿瘤效果。因此，在之前的研究基础上开发新的临床应用的抗癌药很有必要，以达到更好的抗肿瘤效果。

发明内容

本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一，提供一种抗肿瘤纳米药物及其一种抗肿瘤纳米药物的制备方法。

本发明的第一方面，提供一种抗肿瘤纳米药物的制备方法，包括：采用Fmoc-固相合成方法合成短肽HCPT–FFpYG-PMI；

采用酶促多肽自组装的方法，在所述短肽HCPT–FFpYG-PMI中加入PBS溶液，利用碳酸盐溶液调节pH为7.1～7.9；之后，加入3U/mL～7U/mL的碱性磷酸酶后置于2℃～6℃条件下过夜存放，即得到所述抗肿瘤纳米药物。

可选的，所述采用Fmoc-固相合成方法合成短肽HCPT–FFpYG-PMI，包括：

在短肽X-FFpYG封端引入HCPT，以形成短肽HCPT–FFpYG；

所述短肽HCPT–FFpYG再与核靶向肽PMI序列链接，合成所述短肽HCPT–FFpYG-PMI。

可选的，所述采用Fmoc-固相合成方法合成短肽HCPT–FFpYG-PMI，包括：

将2-Cl-Trt树脂与二氯甲烷混合在固相合成器中，使所述2-Cl-Trt树脂充分溶胀，并将所述二氯甲烷从所述固相合成器中移除；

将第一Fmoc保护的酪氨酸溶解在无水二氯甲烷，加入1mmol～3mmol的N,N-二异丙基乙胺，充分溶解后转移至所述固相合成器中，在室温下反应1h～2h；