[发明专利]一种含铝佐剂疫苗的冻干制剂及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种含铝佐剂的疫苗的冻干制剂及其制备的方法和用途。该铝盐疫苗冻干制剂含有：阴离子聚合物或其衍生物和铝盐复合形成的纳米颗粒或微米颗粒、疫苗抗原、佐剂和冻干保护剂，本发明提供的冻干方法避免了疫苗中氢氧化铝的大量聚集、减少了抗原活性的破坏。本发明可以提高疫苗在冻干过程和储存过程中的稳定性，可以使疫苗摆脱冷链运输，降低成本、节约能源，尤其解决了偏远地区低温冷链难以保障的技术问题。

技术领域

本发明属于疫苗生产工艺技术领域，具体涉及一种含铝佐剂疫苗的冻干制剂、其制备方法以及其用途。

背景技术

疫苗的应用极大地降低了常见流行性传染病的发病率和死亡率，使得很多流行性传染病得到了有效的控制。近些年来，随着对免疫系统相关机制更深入地了解，疫苗的发展取得了长足的进步，其不仅在传统防治领域表现愈发出色，而且在HIV、癌症等病症上也开始崭露头角。如今疫苗已经成为人类医疗卫生中不可或缺的药物。

由于疫苗的应用越来越广泛，其生产、运输贮存过程存在的稳定性问题也越受关注。冻干技术为疫苗稳定性提供了更有利的条件。干燥后蛋白药物呈疏松饼状，水分含量低、物理化学性质更稳定，可以延长保存期限，减轻重量降低运输成本等。但是冻干是复杂的相变过程，冻干制品在整个过程存在着各种应力，包括低温应力、冻结应力、干燥应力等，它们常常是导致制品中蛋白质变性的因素。目前使用的冻干工序大都较为复杂，因为冻干技术中的各项参数设置及变化，都会对冻干制品的质量产生明显影响，在冻干过程中，不恰当的温度和时间对疫苗质量会产生不良影响，导致疫苗失去活性。加入多种冻干保护剂以及赋形剂可以防止蛋白药物变性，但是冻干保护剂复杂的成分会容易引起不良反应，复杂的冻干工序也使冻干制剂成本变高。因此虽然已经有一些冻干疫苗制剂上市，但是生产高效、安全、低成本的疫苗冻干制品仍然是一个亟待解决的问题。

铝佐剂从20世纪初被提出到现在长达八十几年的使用史充分证明了它的安全性和有效性，现在市售的大部分疫苗如乙肝疫苗、HPV疫苗、破伤风疫苗等都含有铝佐剂。铝佐剂通过与抗原的混合将抗原吸附，在体内形成抗原储库从而延长抗原在体内的停留时间；并在局部刺激相关细胞释放炎症因子，促进抗原提呈细胞进行抗原提呈、诱导产生多种免疫细胞、诱导Th2型免疫应答，比游离的抗原产生更有效的免疫应答(“Munks,M.W.Towardsan understanding of the adjuvant action of aluminium”,Marrack et al,Naturereviews.Immunology, 2009年9卷4期,第287-93页,2009年4月)。现在大部分疫苗都使用了铝佐剂。但目前所有上市的含铝佐剂的疫苗，均不能进行冷冻或冻干处理(《疫苗(第6版)》，Stanley Hem et al，人民卫生出版社，上册第一篇第五章，第85页，2017年)，冷冻后会形成摇不散的凝结物，破坏疫苗的结构和免疫原性。因此产品必须在2-8℃下保存，为疫苗的储存和运输带来不便。

我国幅员辽阔，南北气候差异大，这对冷链长距离运输带来不少挑战，另外冷链运输过程中冷藏车的车况、外界环境气温、路况、航班安排等因素的影响都会使得运输环节出现冷链“断链”等问题，这直接影响到疫苗的稳定性和有效性。而且这种高成本高风险的运输方式还严重的限制了农村等偏远地区对疫苗的使用。

因此，如何提供一种可以冻干的含铝佐剂的疫苗制剂，避免冷链运输，提高疫苗的稳定性和安全性，降低成本和风险是临床亟需解决的问题。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种含铝佐剂疫苗的冻干制剂、其制备方法以及其用途，该冻干制剂与未冻干的制剂相比，具有相同的免疫原性，且具有更高的热稳定性，可以降低生产成本，解决疫苗的冷链运输问题。

本发明的目的之一在于提供了一种含铝佐剂的疫苗冻干制剂，铝佐剂优选为铝盐佐剂，进一步优选为氢氧化铝佐剂。