[发明专利]一种氟呐普拉赞中间体的后处理纯化方法

说明书

本发明提供了一种制备用于胃溃疡、十二指肠溃疡、返流性食管炎的治疗的化学药物氟呐普拉赞中间体1‑[5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑基]‑N‑甲基甲胺化合物的后处理纯化方法；本发明提供了一种由5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛，在有机溶媒存在下，与甲胺甲醇溶液反应，经还原剂还原生成1‑[5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑基]‑N‑甲基甲胺的后处理纯化方法，该后处理纯化方法，有效地降低杂质含量，提高了后续目标产品的质量；该后处理纯化方法工艺稳定，收率高，质量好，操作简单，回收溶剂可连续套用，三废少，生产成本低，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及化学制药领域，特别是涉及氟呐普拉赞中间体的后处理纯化方法。

背景技术

现有文献相关的报道1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺的制备方法有：CN 104926790A申请公布的一种高纯度vonoPrazan Fumarate化合物及其中间体、杂质以及它们的制备方法和专利WO2007026916报道的合成方法都是以5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛作为关键中间体,与甲胺作用得亚胺，再经硼氢化钠还原反应，用盐酸酸化，碱化，乙酸乙酯萃取、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥、浓缩得1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺的浓缩液。专利WO2007026916中使用碱性硅胶柱进行分离、浓缩得化合物(Ⅰ)的油状物。而CN1O492679OA的制备方法中在亚胺还原中使用硼氢化钠和N,N一二甲基乙酰胺的溶液进行还原反应，导致后处理过程中产生大量的含因N,N一二甲基乙酰胺的废水。上述专利方法的缺点是报道的所得1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺均为油状物，并且回收溶剂为混合溶剂，难以回收综合利用，造成一定的资源浪费和环境的污染。并且后处理复杂，需要大量的饱和食盐水洗涤，导致产品收率低，生产效率低，能耗高，三废多，生产成本高，难以实现工业化生产。

发明内容

本发明提供了一种氟呐普拉赞中间体的后处理纯化方法，该方法包括三个步骤：

(1)、由5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛与甲胺作用，再经还原制得氟呐普拉赞中间体的反应混合液；

(2)、将上述步骤(1)得到的反应混合液经减压蒸馏回收溶剂，碱化游离，有机溶剂萃取，有机相减压浓缩得氟呐普拉赞中间体粗品；

(3)、将上述步骤(2)得到的氟呐普拉赞中间体粗品，用混合溶剂重结晶、干燥制备高纯氟呐普拉赞中间体；

所述的一种氟呐普拉赞中间体是1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺。

所述的一种氟呐普拉赞中间体的后处理纯化方法，其特征是：后处理方法是，将氟呐普拉赞中间体的反应混合液减压蒸馏回收溶剂，浓缩液用碳酸钠的水溶液将氟呐普拉赞中间体游离、再用常规溶剂萃取，有机相减压浓缩得氟呐普拉赞中间体的粗品。

所述的一种氟呐普拉赞中间体的后处理纯化方法，其特征在于步骤(2)反应混合液减压蒸馏回收溶剂的温度控制在40～50℃，真空度≥-0.08Mpa；碳酸钠的水溶液为饱和溶液，碱化游离的PH＝8～9；所用的溶剂为常规溶剂二氯甲烷，用量为反应物5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛＝15～20倍(质量比)。

所述的一种氟呐普拉赞中间体的后处理纯化方法，其特征在于步骤(2)萃取结束后，有机相减压浓缩过程，温度控制在40℃以下，真空度≥-0.08MPa，所述的一种氟呐普拉赞中间体的后处理纯化方法，其特征是：步骤(3)所述的重结晶溶剂为混合溶剂，是由甲醇与异丙醚组成；氟呐普拉赞中间体的粗品与混合溶剂和活性碳的质量比为1：4～6：0.05～0.1；甲醇：异丙醚＝1：2～3；