[发明专利]一种倍他米松上氟生产工艺

说明书

本发明公开了一种倍他米松上氟生产工艺，属于药物化学合成方法领域，包括以下步骤：S1：制备反应液，S2：备用液制备，S3：得到倍他米松粗品湿品，S4：得到倍他米松精品，在S1中，丙酮可用回收丙酮代替，氢氟酸‑氟化钾溶液是指氟化钾缓慢加入氢氟酸中使之溶解后得到的溶液，在S2中，倍他米松环氧物与饮用水和氢氧化钾的投料比为1：0.5～1：0.2～0.6，在S4中，丙酮也可用回收丙酮代替。该倍他米松上氟生产工艺更加科学合理，其更具有可控制和可操作性，使反应更温和，收率和质量更高，降低对操作人员的伤害风险，减少含氟废水的排放，减轻对环境的污染，反应更绿色化，收率和质量也都得到了提高，具有较好的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种药物化学合成方法领域，具体为一种倍他米松上氟生产工艺。

背景技术

倍他米松，化学名为9-氟-11β，17，21-三羟基-16β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮。倍他米松的糖代谢及抗炎作用较氢化可的松强，为氢化可的松的15倍，但钠潴留作用为氢化可的松的百倍以上，在原发性肾上腺皮质功能减退症中，可与糖皮质类固醇一起用于替代治疗。也适用于低肾素低醛固酮综合征和植物神经病变所致体位性低血压等。

传统的倍他米松的上氟合成方法，多采用将氟化氢的水溶液或氟化氢的二甲基甲酰胺溶液降温后加入倍他米松环氧物(通用名：倍他米松环氧物；化学名：9β，11β-环氧-16β-甲基孕甾-1，4-二烯-17，21二醇-3，20-二酮)进行反应，反应完毕后，用碱液进行中和，得到倍他米松上氟物湿品，然后再用常规溶剂重结晶，得到合格的倍他米松。传统方法中氟化氢的用量较大，倍他米松环氧物：70％氟氢酸(或60％氟化氢二甲基甲酰胺溶液)的投料重量比多为1:2.5～7，氟化氢的用量较大，氟化氢溶液的体积却较小，反应液很稠，反应均一性不好，容易出现局部过反应，实际生产过程中操作性也不强，并且用50-100倍的水稀释，产生大量含氟废水，目前含氟废水没有较好的回收处理方法，对环境污染严重，给环保造成很大压力。

中国专利，公开号为CN102304163A，提供的方法为：将氟化氢通于水中，降温至-40～-30℃后，加入倍他米松环氧物，倍他米松环氧物、氟化氢和水三者的比例关系为1:1.5～3:1～2，同时控制上氟反应温度为-25～-10℃，反应完成后，将料液降温至-35～-30℃；反应完毕后加入浓度为15～25％的碳酸钠水溶液进行水洗，然后进行过滤，冲洗，滤干得到倍他米松上氟物湿品；粗精、干燥后得到倍他米松。该合成方法倍他米松收率为85.5～87％，含量为97.5～98.8％。

但是，上述方法氟化氢用量较大，对环保不利，反应体积小，不易操作。所得倍他米松含量和收率都较低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种倍他米松上氟生产工艺，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种倍他米松上氟生产工艺，包括以下步骤：

S1：在氮气保护下，将倍他米松环氧物加入到丙酮中，搅拌降温，使温度为-5～0℃，控制温度＜5℃，滴加氢氟酸-氟化钾溶液，加入完毕，保温0～10℃反应1-5h，反应1h开始跟踪至反应完全，得到反应液；

S2：备用液制备：在烧杯中加入饮用水，缓慢加入氢氧化钾，搅拌均匀，配制过程中剧烈放热，冷却至0～5℃备用，得到备用液；

S3：反应完毕，将反应液慢慢倒入稀释水中，然后滴加备用液，控制温度小于等于20℃，滴加至测定体系PH值在6～7，搅拌30min后，复测一次，降温至0～5℃，过滤、抽干，得到倍他米松粗品湿品；

S4：将倍他米松粗品湿品、丙酮投入到反应瓶中，搅拌升温至45～55℃溶解后，加入活性炭脱色1小时，过滤，浓缩，降温至0～5℃，过滤，抽干、70～80℃干燥，得到倍他米松精品。

优选的，在S1中，丙酮可用回收丙酮代替，氢氟酸-氟化钾溶液是指氟化钾缓慢加入氢氟酸中使之溶解后得到的溶液。