[发明专利]一种唑来膦酸黄酮化合物的制备方法

说明书

本发明提供一种唑来膦酸黄酮化合物的制备方法，该方法通过化学法将唑来膦酸与黄酮化合物相连，形成了唑来膦酸类化学物。所得的产物能充分发挥唑来膦酸和黄酮化合物的作用，实现联合治疗的目的。本发明制备过程简单、反应易控制，稳定性好、可产业化，在药物合成领域具有广泛的推广前景。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，涉及一种双膦酸盐类药物的制备方法，具体涉及一种唑来膦酸黄酮化合物的制备方法。

背景技术

唑来膦酸是由瑞士Novartis公司研发的咪唑杂环双膦酸盐，属于第三代双膦酸盐类药物，于2000年10月在加拿大首次上市，随后在欧盟、美国等80多个国家或地区获得批准，商品名Zometa。唑来膦酸主要药理作用是通过降低破骨细胞的活性和加快破骨细胞的凋亡来抵抗骨流失引起的骨量减少，是抑制骨吸收作用最佳的双磷酸盐。该药物对脑胶质瘤、肝癌、前列腺癌、乳腺癌等多种癌细胞具有直接的抗增殖和促凋亡活性，可以用于治疗癌症，可以广泛的用于治疗乳腺癌、神经母细胞瘤、骨肉瘤、前列腺癌、肝癌、胃癌和结肠癌等。此外，该药物也是骨质疏松患者临床常用药，其作为一种已知的抗骨质疏松有效药物，是用于研究治疗摘除双侧卵巢后的骨质疏松大鼠钛种植体骨结合的良好基础。同时，为了增加唑来膦酸的药物作用，常常与其他药物共同给药，如一种包含唑来膦酸的药物组合物及其制剂（CN104095863B），治疗骨质疏松的药物组合物（CN101229177B）等。

黄酮类化合物是一类存在于自然界的、具有2-苯基色原酮（flavone）结构的化合物。黄酮类化合物中有药用价值的化合物很多，如向天果、槐米中的芦丁和陈皮中的陈皮苷，能降低血管的脆性，及改善血管的通透性、降低血脂和胆固醇，用于防治老年高血压、脑溢血，预防骨质疏松，延缓衰老等作用。

由此可见，唑来膦酸和黄酮类化合物均具有预防和治疗骨质疏松的作用，因此，如果将唑来膦酸与黄酮类化合物共同作用，将取得更加明显的效果。虽然目前由组合用药的报道，但是仍未见唑来膦酸与其他化合物通过化学反应形成新化合物的报道。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明目的在于提供一种唑来膦酸黄酮化合物的制备方法。

本发明目的通过下述方案实现：一种唑来膦酸黄酮化合物的制备方法，通过化学法将唑来膦酸与黄酮化合物相连，形成了唑来膦酸类化学物，包括如下步骤：

（1）将带有羟基基团的黄酮化合物溶解在碱性有机溶剂中，加入甲苯磺酰氯，黄酮化合物与甲苯磺酰氯的摩尔浓度为（0.5-5）:1，反应温度为80-200℃，反应时间为30-120分钟，反应过程中通入氮气保护，反应获得中间体；

（2）以胺基咪唑为原料，在碳酸钾存在下，以聚乙二醇为相转移催化剂，与氯乙酸乙酯经烷基化反应，摩尔浓度为1:1，反应温度为120℃，反应时间为120分钟；再经水解、成盐制备胺基咪唑-1-基乙酸盐酸盐，与磷酸/三氯化磷反应、水解，摩尔浓度为1:1，反应温度为120℃，反应时间为120分钟，制的胺基唑来膦酸；

（3）将唑来膦酸溶解于0.1 mol/L碱性水溶液中，回流0.5-2小时；将获得的中间体加入反应体系中回流，唑来膦酸与中间体的摩尔浓度为（0.5-5）:1，反应温度为80-120 ℃，反应时间为30-150分钟，反应得到唑来膦酸黄酮化合物。

所述黄酮化合物为染料木黄酮、槲皮素、芦丁、异甘草素、补骨脂乙素的一种。

所述碱性有机溶剂为乙二胺、三乙胺、三乙醇胺、乙醇胺、二甲基甲酰胺、吡啶的一种或几种。

所述胺基咪唑为2-氨基咪唑、4-氨基咪唑、1-（3-氨基丙基）咪唑的一种。

所述碱性水溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、氨水的一种。

所得的产物能充分发挥唑来膦酸和黄酮化合物的作用，实现联合治疗的目的。

本发明的优越性在于：