[发明专利]氯吡格雷的注射剂型、制备方法及用途在审

专利信息
申请号: 201910985982.7 申请日: 2019-10-16
公开(公告)号: CN111053738A 公开(公告)日: 2020-04-24
发明(设计)人: 涂家生;孙春萌;孙平平 申请(专利权)人: 中国药科大学
主分类号: A61K9/107 分类号: A61K9/107;A61K31/4365;A61K47/34;A61P9/10;A61P9/00
代理公司: 南京苏高专利商标事务所(普通合伙) 32204 代理人: 冒艳
地址: 210009 江*** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 氯吡格雷 注射 剂型 制备 方法 用途
【说明书】:

发明公开了氯吡格雷的注射剂型、制备方法及用途,氯吡格雷的注射剂型采用胶束纳米系统作为载药系统。mPEG‑PLA嵌段共聚物和氯吡格雷通过薄膜分散法制备得到胶束纳米系统。本发明的氯吡格雷的注射剂型可以实现高溶解度、快速释放、药效快等优势,可应用于制备治疗血小板聚集相关疾病药物和对氯吡格雷有药理效应的疾病的药物。

技术领域

本发明涉及药物剂型、制备方法及用途,特别涉及氯吡格雷的注射剂型、制备方法及用途。

背景技术

急性冠状动脉综合征(ACS)是一种常见的严重心血管疾病,以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀,继发形成完全或不完全闭塞性血栓为病理基础的一组临床综合征,包括不稳定型心绞痛(UA)、急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)和急性非ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)。当冠状动脉的供血血流量不能满足心肌代谢的需要就会引起心肌急剧的、暂时的缺血缺氧而发生心绞痛。冠状动脉粥样硬化可造成一支或多支血管管腔狭窄和心肌血供不足,一旦血供急剧减少或中断,使心肌严重而持久地急性缺血达20-30分钟以上,即可发生急性心肌梗死((AMI)。

目前经皮冠脉介入治疗(PCI)已经成为治疗ACS的首选方案,ACS患者采取恰当的方式及时治疗,不仅可以大大降低病死率,而且可以减少并发症,改善患者的预后。急性心肌梗死进行的PCI再灌注治疗的目标是恢复梗死相关动脉的最佳血流量,以确保缺血但存活心肌有充足血液供应,并减少梗死面积和死亡率。

急性冠脉综合征发生发展的实质是血栓事件,而在ACS患者接受PCI治疗时,血小板处于高度激活状态,介导血栓的形成,这是ACS患者进行抗血小板预治疗的病理生理学依据。患者PCI术早期阶段支架内血栓形成的风险最高,随着时间的推移风险将会呈现逐渐下降的趋势,PCI术前积极抑制血小板的聚集是重要环节,可以减少支架内血栓形成的风险,帮助恢复PCI术后的血流和对心肌进行再灌注。所以,在PCI围手术期进行抗血小板治疗,在降低缺血事件风险、减少严重心血管事件风险以及改善临床预后方面起着极其重要的作用。

氯吡格雷属于BCS II类药物,低溶解,高渗透,作为第二代噻吩并吡啶类抗血小板药物,不可逆地抑制P2Y12二磷酸腺苷(ADP)血小板膜受体,它是一种无活性的前药,需要通过肝细胞色素P450(CYP)系统氧化产生氯吡格雷H4-硫醇,这是公认的唯一活性代谢物。它一直是与阿司匹林联合用于预防急性冠状动脉综合征(ACS)和/或经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者心血管事件的护理标准,并且仍然是最广泛使用的P2Y12受体抑制剂。虽然存在更有效的P2Y12受体抑制剂,比如普拉格雷和替格瑞洛,都在减少复发性缺血事件上,显示出优于氯吡格雷的效应,但这些口服制剂可能导致吸收延迟以及会造成更多的出血事件。

PCI手术前给予符合剂量的氯吡格雷,可显著减少心血管事件发生率和明显改善PCI术后患者的主要心血管预后,改善手术后缺血。但是氯吡格雷仍然存在以下问题:①片剂起效慢,服用后6小时左右方产生抗血小板聚集作用,这是氯吡格雷应用于急性心肌梗死急诊PCI时的主要缺陷;②抗血小板聚集作用不可逆,血小板功能恢复时间较长(5~7天),可能会影响患者其他治疗效果,对于行冠状动脉旁路移植术(CABG)的患者至少停药5~7d。

所以,治疗患有ACS的、在就医后的九十分钟内就需要行PCI手术的患者,当使用氯吡格雷片剂时,这个短暂的时间段难以实现抗血小板聚集效果。另外,当面临急诊急性冠状动脉综合征(ACS)情况时,临床医生必须决定是否在经皮冠脉介入治疗之前在急诊室开始氯吡格雷治疗或延迟氯吡格雷治疗直至经皮冠脉介入治疗可以明确冠状动脉解剖结构之后。如果早期开始治疗,则潜在缺血事件的风险会降低。但是,如果早期开始治疗并且血管造影显示需要进行冠状动脉旁路移植术,患者的出血风险会增加。

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