[发明专利]眼镜蛇神经毒素单体分子在治疗老年痴呆上的应用

说明书

眼镜蛇神经毒素单体分子在治疗老年痴呆上的应用。老年性痴呆，也称为阿尔茨海默病，是一种以进行性记忆力障碍、判断推理能力障碍、运动障碍为主要临床特征的老年性疾病。有证据表明老年痴呆患者脑内存在强烈的局灶性炎症反应，老年斑附近有激活的小胶质细胞和星形胶质细胞，这些激活的细胞可以表达白细胞介素IL‑1β，肿瘤坏死因子T N F‑α等多种炎性细胞因子，故专家提出神经元退行性病变可能是脑内免疫和炎症反应不适当激活所致，超强的免疫反应可“方向错误”地攻击神经组织，造成神经元损伤和死亡。本发明公开了一组对老年痴呆大鼠海马区相关炎性因子IL‑1β，TNF‑a的含量增高有抑制作用，并且在Morris水迷宫实验中能明显缩短治疗后老年痴呆大鼠逃避潜伏期的眼镜蛇神经毒素单体分子，以解决以上题。

技术领域

本发明涉及一组具有抑制老年痴呆大鼠海马区脑组织中炎性因子水平，改善老年痴呆大鼠学习记忆能力的眼镜蛇神经毒素单体分子和一种治疗老年痴呆的方法，属于生物制药领域。

背景技术

老年性痴呆，也称为阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)，是一种以进行性记忆力障碍、判断推理能力障碍、运动障碍为主要临床特征的老年性疾病。痴呆是一种由于脑功能障碍而产生的获得性和持续性的智能障碍综合征，痴呆的发病率和患病率随年龄增加而上升。随着人口老龄化问题日益严重，AD已经成为人类第4大死亡原因。

老年性痴呆的病因尚不明确，发病机制复杂，目前国内外研究者普遍认为是以大脑皮质弥漫性萎缩为特征的神经系统的退行性病变，并伴有神经元损伤和死亡。AD患者整个大脑弥散性萎缩，大脑皮质和海马区出现以淀粉样蛋白(amyloid beda protein)为核心老年斑(senile plaque，SP)及以异常过度磷酸化的以tau蛋白为核心成分的神经原纤维缠结等神经病理性病变。其中一种理论认为，淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)的代谢产物的神经毒性是因引起老年性痴呆各种原的共同通路，其在脑组织中含量的异常增加可能是诱发老年性痴呆的主要因素。但是近十几年以上述理论为基础的临床试验均不成功。

与此同时也有证据表明老年痴呆患者脑内存在着强烈的局灶性炎症反应，老年斑附近有激活的小胶质细胞和星形胶质细胞，研究发现这些激活的细胞可以表达白细胞介素炎性因子白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)和肿瘤坏死因子-a(tumor necrosisfactors，TNF-a)等多种炎性细胞因子和补体分子。[1，2]动物实验研究显示，用老年斑的主要成分淀粉样肽可诱导出类AD患者脑内的炎症反应，并伴有白细胞的激活与外渗，以及炎性细胞因子的产生。由此有专家提出神经元退行性病变可能是脑内免疫和炎症反应不适当激活所致，超强的免疫反应可“方向错误”地攻击神经组织，造成神经元损伤和死亡。新近研究发现，AD患者脑内除了高表达炎前细胞因子外，尚有抗炎细胞因子(IL-1ra)表达量的降低，患者脑内TNF-a和(IL-1β)等炎性细胞因子的表达上调。[3，4]因此有人提出这样的假说：尽管患者神经元退变的始动因素不同，并由此出现不同神经病理损害的结局，但它们有可能通过启动炎性细胞因子产生的级联反应这一相似的过程而引致神经元的损伤，而患者中枢神经系统炎性细胞因子的大量释放有可能加重淀粉样肽的产生及淀粉样肽在血管内聚集以及脑白质的损害，从而引起一系列的恶性循环。近年来，在此领域的研究发现证实了位于脑组织老年斑附近炎性因子的免疫反应呈阳性，并导致淀粉样蛋白合成的增加。因此抑制过度的免疫炎性反应成为治疗老年痴呆的另一种探索。

从公开的信息来看，有一些关于眼镜蛇蛇毒治疗老年痴呆的报道，但眼镜蛇毒素种类繁多，已知成分有神经毒素、细胞毒素、心脏毒素、神经生长因子、溶血素(DLP)、CVA蛋白、膜活性多肽、眼镜蛇毒因子等及其他成分，如碱性磷酸单酯酶、磷酸二酯酶、乙酰胆碱酯酶、L-氨基酸氧化酶、核糖核酸酶、蛋白水解酶等，对于眼镜蛇蛇毒制剂，混合毒素会对生物构成生命危险，这可能是在进化过程中一种增强毒性的策略。各种蛇毒中不同类的毒素或同类毒素复合物之间存在协同作用，主要毒素如磷脂酶A2、三指毒素(神经毒素)在协同过程中发挥着重要作用。[5]而正是这种协同作用导致了致命的后果。