[发明专利]一种不对称环加成反应合成手性异核苷类似物的方法

说明书

本发明公开了一种不对称环加成反应合成手性异核苷类似物的方法，属于有机化学中不对称合成领域。以嘌呤取代烯烃1和环氧丁烯2为原料，在钯催化剂和手性双膦配体SegPHOS或MeOBIPHEP存在下，不对称环加成反应得到手性异核苷类似物3，dr＝1/1‑7/1，最高达到95％ee，经过衍生后得到多种官能团取代手性异核苷7‑11。该方法为合成手性异核苷类化合物系列提供了一种简便、廉价、高效的途径。

技术领域

本发明涉及手性异核苷的合成方法，具体涉及一种不对称环加成反应合成手性异核苷的方法，属于有机化学中的不对称合成领域。

背景技术

天然的核苷药物由于存在缩醛胺结构，容易被水解和酶解。为了增加稳定性，将其碱基进行移位，构筑了一类新的核苷化合物，称之为异核苷。手性异核苷类化合物在生物和医药化学方面有着重要的作用，比如异核苷化合物Iso-ddA表现出来的anti-HIV活性和选择性相当于核苷化合物ddA。但是目前发现并且应用的异核苷结构种类非常少，进一步对其进行结构修饰，以期改变或者增强其的抗病毒或抗肿瘤活性，具有非常重要的意义。同时，手性类化合物的产物构型对其生物活性具有非常大的影响，所以合成、制备光学纯的手性化合物研究具有较大的研究价值。

传统的构建手性异核苷的有两种途径。第一种途径是先精心设计一个经多步反应得到的具有立体构型的并含有不同官能团的手性四氢呋喃环，然后与碱基通过化学的方法连接起来，从而形成手性异核苷。第二种途径是在上述的手性四氢呋喃环上引入一个氨基，从氨基出发构筑碱基，从而合成手性异核苷类化合物。但是两种途径都是需要当量的手性源，经过多步反应，得到手性异核苷。该方法收率很低，且手性底物难以制备、成本较高。

因此，选用低成本、廉价易得的非手性原料经过不对称环加成反应，合成手性异核苷的方法成为最直接有效的反应途径。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明采用α-氮杂环取代的缺电子烯烃1和环氧丁烯2为原料，在金属和手性膦配体的作用下高产率高对映选择性的合成手性异核苷类化合物。该方法为合成手性异核苷类化合物提供了一种简便、廉价、高效的途径。

一种不对称[3+2]环化反应合成手性异核苷的方法，其特征在于，包括如下操作：以取代烯烃1和环氧丁烯2为原料，在钯催化剂和手性双膦配体存在下，反应得到手性异核苷类似物3，反应方程式如下：反应方程式如下：

其中，R¹为不同取代基嘌呤、不同取代基嘧啶；R²为C1-C8烷基、苯基、取代苯基。更优选地，C1-C8烷基选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基等。

进一步地，在上述技术方案中，所述钯催化剂选自Pd(PPh₃)₄或者Pd₂(dba)₃等，优选Pd(PPh₃)₄。

进一步地，在上述技术方案中，所述手性双膦配体，代表性结构如下：

上述双膦配体中，优选轴手性双膦配体，以L6(简称SegPHOS)、L11(简称BINAP)和L12(MeOBIPHEP)配体为最佳。

进一步地，在上述技术方案中，所述取代烯烃1和环氧丁烯2、钯催化剂和手性配体的摩尔比为1:0.2-1.2:0.05-0.20:0.06-0.22。

进一步地，在上述技术方案中，反应在溶剂中进行，有机溶剂选自二氯甲烷、氯苯、甲苯或均三甲苯。

进一步地，在上述技术方案中，反应温度选自-40℃至60℃。