[发明专利]一种

说明书

本发明公开了一种¹/₂₀水呋塞米化合物及制法，该化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示在6.06°，12.10°，18.16°，18.99°，22.96°，24.84°处显示出特征衍射峰。本发明制备的¹/₂₀水呋塞米化合物具有热稳定性好、纯度高、不易吸湿的优点，而且工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种¹/₂₀水呋塞米化合物及制法。

背景技术

呋塞米，化学名：为2-[(2-呋喃甲基氨基]-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸，分子式：C₁₂H₁₁ClN₂O₅S，分子量为330.75，结构式如下所示，

呋塞米是一种快速高效利尿药，在临床上常用于治疗与心力衰竭有关的水肿，包括肺水肿以及相关肾脏和肝脏疾病，对噻嗪类利尿药无反应的患者可能有效；它也可用于治疗因肾功能衰竭或不全引起的少尿，单独或与其他抗高血压药物联合使用治疗高血压。

呋塞米利尿作用机制是抑制髓袢升支粗段髓质和皮质部以及远端肾小管对电解质的重吸收，抑制近端肾小管对Na⁺、Cl^-的重吸收，导致肾小管浓缩功能下降，从而导致水、Na⁺、Cl^-排泄增多，产生利尿作用。目前上市的呋塞米制剂主要为片剂、注射剂、口服溶液。

德国专利DE1277860中：以2-氨基-4-氯-5-磺酰胺基苯甲酸和2-氯甲基呋喃为原料反应得到呋塞米，该工艺反应收率为90％，但原料2-氨基-4-氯-5-磺酰胺基苯甲酸没有供应，合成困难，2-氯甲基呋喃不稳定，需现制现用且合成成本高，所以此类工艺路线同样不适用于大规模工业化生产。

英国专利GB1306574和美国专利US3780067中：以2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸和糠胺为原料，反应中加入碳酸氢钠，反应完后反应液倒入水中加入氯化钠和碳酸氢钠析出呋塞米钠盐，再经处理得到呋塞米成品，收率50-55％。但反应中加入碳酸氢钠时产生大量气泡，加料困难，2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸和糠胺形成复合物固体，搅拌搅不动，需要加热到120℃以上待物料熔化后才能开搅拌，还会产生2,4-二氯-5- 磺酰胺基苯甲酸和糠胺反应生成的酰胺副产物，造成产品质量差，而且后处理过程中会产生大量高盐水和废异丙醇，环境污染较大，环保成本高。

专利CN201610495908.3公开了一种呋塞米的制备工艺，在有机溶剂存在下， 2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸和碱反应得到反应液，经后处理得到2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸钠盐；在有机溶剂存在下，2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸钠盐和糠胺反应；反应完毕后，减压蒸馏回收糠胺和溶剂，得到反应液，将所述反应液和异丙醇混合后，搅拌，析晶，过滤得到呋塞米钠盐；将所述呋塞米钠盐，加水溶解，活性炭脱色，冰醋酸酸化，得呋塞米成品。

专利CN201110423868.9公开了一种呋塞米注射液的制备工艺，特别是含有甲硫氨酸、氯化钠、聚乙二醇400和氢氧化钠的呋塞米注射液及其制备方法。其中甲硫氨酸为抗氧剂、氯化钠为等渗调节剂、聚乙二醇400做稳定剂，10％氢氧化钠溶液用来调节注射液的pH至9.3～9.5。

目前市场上的呋塞米原料主要为无水物，原料药稳定性较差，纯度低，易吸湿，工艺复杂，不便于工业化生产和储存。本发明人以现有呋塞米粗品为原料，经过大量的试验，制得了一种不同于现有技术的含1/20水的呋塞米化合物，并通过试验发现1/20 水的呋塞米化合物具有热稳定性好、纯度高、不易吸湿的优点，而且工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。

发明内容