[发明专利]替莫唑胺核磁共振可视化可注射水凝胶、制备方法及用途

说明书

本发明涉及一种替莫唑胺核磁共振可视化可注射水凝胶、制备方法及其用途。本发明将替莫唑胺固体脂质纳米粒加载到核磁共振可视化水凝胶基质中，制备成负载替莫唑胺脂质纳米粒的水凝胶。该体系结合了替莫唑胺固体脂质纳米粒、可注射水凝胶、修饰的羟丙基壳聚糖的优点，使其缓释性能显著高于替莫唑胺固体脂质纳米粒和替莫唑胺原药；本发明的水凝胶可用于脑胶质瘤术后局部治疗，增加了载药的纳米粒子在病灶部位的滞留时间，提高了局部药物浓度，相较于目前采取的口服给药剂型，本发明提供的含有替莫唑胺组合物的原位凝胶能在术后立即实施给药，在手术残腔持续缓释，并实现对病灶部位实时监控，提高了药物的生物利用度，有助于延长术后生存期。

技术领域

本发明属于化学和生物医药技术领域，具体涉及一种替莫唑胺核磁共振可视化可注射水凝胶、制备方法及其用途。

背景技术

人脑胶质瘤是中枢神经系统发病率最高的原发性颅脑肿瘤，据国外临床统计，脑胶质瘤的发病率约占脑肿瘤的60％。目前对于胶质瘤的治疗主要是手术切除，以及术后放疗或化疗，但是胶质瘤极易复发，很难根治，临床治疗效果并不理想。

替莫唑胺(Temozolomide，商品名Temodar，简称TMZ)是一种咪托唑胺的类似物，是第二代口服咪唑并四嗪类抗肿瘤烷化剂类化疗药物，可透过血脑屏障，对脑胶质瘤有较好疗效。在生理条件下，TMZ无需酶催化，迅速转化为活性化合物MTIC(5-(13-甲基三嗪-1-基)咪唑-酰胺)，MTIC进一步分解为AIC(5-氨基-咪唑-4-酰胺)与甲基重氮阳离子，甲基重氮阳离子对DNA进行甲基化反应，最终阻碍DNA复制启动而引起细胞凋亡。TMZ的水溶性差，TMZ在pH5下稳定，pH7时易分解，可口服给药。TMZ口服后迅速吸收，进入体内广泛分布于全身，而它的分解产物MTIC在心脏、肝脏、肺等部位蓄积，引发骨髓增生异常综合征、继发性恶性肿瘤等毒副作用。

固体脂质纳米粒(Solid lipid nanoparticles，SLN)是新一代亚微粒给药系统，以固态天然或合成的类脂为载体，将药物包裹或夹嵌于类脂核中制成的固体胶粒给药系统。SLN的平均粒径小，适用于制备成多种剂型，应用于多种给药途径，如口服、静脉注射、肺部吸入、局部用药等；SLN的组成为单一或混合的固态脂质及乳化剂，亲脂性药物可以包裹在脂质内核中或者吸附在纳米粒表面，由此形成的一种基质型或骨架型脂质载药体系，该体系在溶蚀降解的过程中缓慢释放出包载的药物从而实现缓释；SLN有较好的生物相容性和较低的体内毒性，可有效防止药物水解，提高了药物的稳定性。

水凝胶是由天然或者合成的亲水性高分子材料交联而成的，具有三维网状结构的聚合物，水凝胶可以大量吸水溶胀，且溶胀后依旧可以保持其原有结构。与传统凝胶相比，可注射水凝胶具有原位成型的特点，凝胶前体在体外呈流动态，通过导管或针头等微创方式植入体内，在病灶部位原位形成水凝胶，其流动性能够使形成的凝胶形状与缺损位置的形状更好的贴合，避免材料与组织之间形成空隙或硬块鼓包。另外，可以将药物及药物载体粒子、生物活性分子和细胞等与凝胶前体充分混合，在病灶部位原位形成水凝胶，这样该凝胶就成了药物传递中的储药仓库或是组织工程中的细胞增殖分化和再生的临时支架。

在目前的临床应用中，对于植入型材料的位置、状态、降解情况以及和周围细胞和组织的相容情况的实时监控尤其重要，但长效的对体内材料进行非损伤性的监控仍然比较困难。而核磁共振正是一种临床和研究中最常用的断层成像方法，它能无损地，无辐射伤害地提供高分辨率的图像。不少研究工作集中在体内的MRI监控纳米颗粒，纳米凝胶，微胶囊和脂质体等，但涉及到凝胶尤其是注射凝胶的却非常少。

发明内容

本发明的目的在于弥补现有技术的不足，提出一种替莫唑胺核磁共振可视化可注射水凝胶、制备方法及其用途，该水凝胶用于脑胶质瘤术后局部治疗，可增加载药的纳米粒子在病灶部位的滞留时间，提高局部药物浓度；相较于目前采取的口服给药剂型，本发明提供的原位凝胶具有更显著的缓释性能，原位凝胶能在术后立即实施给药，在手术残腔持续缓释，并实现对病灶部位实时监控，从而提高了药物的生物利用度。

为实现上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的：