[发明专利]一种硼替佐米晶型M及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种硼替佐米晶型M及其制备方法和用途。所述晶型M的X‑射线粉末衍射图谱在2θ±0.2°位置有特征峰，所述2θ为4.4、6.2、8.6、9.1、10.1、11.8、12.4、14.5、18.1、19.7、20.9和21.9，具有稳定性高、制备简单、成本低、纯度高的优点。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种硼替佐米晶型M及其制备方法和用途。

背景技术

硼替佐米，曾名为PS-341(Velcade,Millennium Pharmaceuticals,Inc,Cambridge,MA)是一种二肽基硼酸化合物，白色或类白色块状物或粉末，化学名为[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，分子式为C₁₉H₂₅BN₄O₄，结构式如式I所示：

多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，而浆细胞是B淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞。因此多发性骨髓瘤可以归到B淋巴细胞淋巴瘤的范围。目前WHO将其归为B细胞淋巴瘤的一种，称为浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤。其特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链(M蛋白)过度生成，极少数患者可以是不产生M蛋白的未分泌型MM。多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害。由于正常免疫球蛋白的生成受抑，因此容易出现各种细菌性感染。

套细胞淋巴瘤占全部非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma,NHL)的6％。套细胞淋巴瘤鉴别诊断包括其他小细胞B细胞淋巴瘤。套细胞淋巴瘤最常见的表现是淋巴结肿大，经常伴随全身症状。血液病理学家根据形态学发现该肿瘤是B细胞淋巴瘤，作出套细胞淋巴瘤的正确诊断。正如淋巴瘤其他亚型一样，合适的活检是重要的。套细胞淋巴瘤CHOP方案治疗疗效不满意，只有少数病人达到完全缓解。

硼替佐米为高度选择性、强效、可逆的蛋白酶体抑制剂。于2003年5月19日获得FDA的批准上市销售，为注射用冻干粉针，用于先前至少已经接受过两种疗法的治疗并在最后一次治疗后，疾病出现进展的多发性骨髓瘤。该药为一种蛋白酶体抑制剂，能够特异性抑制哺乳动物细胞内26S蛋白酶体的类胰凝乳蛋白酶(chymotrypsin-like)活性，对细胞内一连串的信号发送产生影响,最终导致癌细胞死亡。已有研究发现蛋白酶体抑制剂具有以下效应：1)对恶性肿瘤细胞具有选择性杀伤作用；2)与其它抗癌药物联合应用具有协同作用；3)具有放疗增敏作用；4)可诱导Bcl-2过表达细胞凋亡。

WO2009/036281公开了一种硼替佐米两种晶型的合成方法：晶型A是通过混合甲醇与水两种溶剂重结晶，其水分含量大约为5％；晶型B是通过混合甲苯与二氯甲烷两种溶剂来重结晶制备，其水分含量大约为3％。

WO2011/107912公开了两种硼替佐米A1与A2晶型，晶型A1的XRPD 2θ处的特征吸收峰为：7.1，8.5，10.1，12.2，13.2，14.6，15.9，16.7，18.4，18.9，19.5，21.3，25.3(±0.2°)；晶型A2的XRPD 2θ处的特征吸收峰为：6.9，7.2，8.5，10.1，10.7，12.2，13.3，14.6，16.0，16.6，18.4，19.1，19.5，21.4，25.4，26.4(±0.2°)。

WO2012/131707公开了一种硼替佐米AL晶型，其XRPD 2θ处的特征吸收峰为：6.0，8.5，12.2，13.3，14.1，17.3，18.8，19.0，19.6，20.0，21.6，22.4，23.2，24.2，24.6，26.0，26.8，27.3(±0.2°)，且其含水量在7％至9％之间。