[发明专利]来那替尼中间体晶体、制备方法及其用途

权利要求书

1.6-氨基-4-(3-氯-4-(吡啶-2-取代甲氧基)苯胺)-7-乙氧基喹啉-甲腈的晶型II，其特征在于，所述晶型II在XRPD图谱包括衍射角2θ为6.3、7.8、14.0、15.1、17.1、18.8、21.5、22.2、23.4和27.5度的衍射峰，其中2θ值的误差范围为±0.2度。

2.如权利要求1所述的晶型II，其特征在于，所述晶型II在XRPD图谱中的衍射峰包括衍射角2θ为6.3、7.8、8.2、11.2、13.6、14.0、15.1、15.8、17.1、18.8、20.1、21.5、22.2、23.4、24.2、27.0、27.5、28.6和32.1度的衍射峰，其中2θ值的误差范围为±0.2度。

3.如权利要求1所述的晶型II，其特征在于，所述晶型II在XRPD图谱中的衍射峰包括衍射角2θ为6.3、7.8、8.2、11.2、12.7、13.6、14.0、15.1、15.8、16.3、17.1、18.8、19.3、20.1、21.5、22.2、22.6、22.8、23.4、23.7、24.2、25.1、27.0、27.5、28.6、29.3和32.1度的衍射峰，其中2θ值的误差范围为±0.2度。

4.如权利要求1所述的晶型II，其特征在于，所述晶型II的XRPD图谱如附图1所示。

5.一种权利要求1～4中任一项所述6-氨基-4-(3-氯-4-(吡啶-2-取代甲氧基)苯胺)-7-乙氧基喹啉-甲腈的晶型II的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：在甲磺酸条件下，在反应溶剂中，使N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)乙酰胺与3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯胺于70～90℃进行反应，随后往反应体系中加入碱性盐的水溶液使反应液pH值至碱性，过滤，获得N-[4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]乙酰湿品；将所述湿品悬浮于水中，加入盐酸于80～85℃进行反应，反应完全后，过滤，得到6-氨基-4-(3-氯-4-(吡啶-2-取代甲氧基)苯胺)-7-乙氧基喹啉-甲腈的盐酸盐；所述盐酸盐再悬浮于碳酸钾水溶液和醇的混合溶液中，并在室温下搅拌0.5～12h，过滤，干燥后得到所述晶型II。

6.如权利要求5所述的晶型II的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。

7.如权利要求5所述的晶型II的制备方法，其特征在于，所述pH值至碱性是指pH值为7～12，优选pH值为8。

8.如权利要求5所述的晶型II的制备方法，其特征在于，所述碱性盐的水溶液中的碱性盐选自碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐和氢氧化物；优选选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾和氢氧化钠。

9.如权利要求5所述的晶型II的制备方法，其特征在于，所述碳酸钾水溶液和醇的混合溶液中，所述醇选自甲醇，乙醇和异丙醇；其中，碳酸钾水溶液与醇的体积比为3：4。

10.一种来那替尼或其可药用的盐的制备方法，其特征在于，包括用如权利要求1～4中任一项所述的6-氨基-4-[3-氯-4-(-2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-7-乙氧基-3-喹啉甲腈的晶型II来制备来那替尼的步骤。

11.如权利要求1～4中任一项所述的6-氨基-4-[3-氯-4-(-2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-7-乙氧基-3-喹啉甲腈的晶型II在制备来那替尼中的用途。