[发明专利]来那替尼中间体晶体、制备方法及其用途

说明书

本申请涉及来那替尼中间体晶体、制备方法及其用途。尤其涉及中间体A化合物6‑氨基‑4‑(3‑氯‑4‑(吡啶‑2‑取代甲氧基)苯胺)‑7‑乙氧基喹啉‑甲腈的晶型II，所述晶型II在XRPD图谱包括衍射角2θ为6.3、7.8、14.0、15.1、17.1、18.8、21.5、22.2、23.4和27.5度的衍射峰。使用本发明的中间体晶型II制备来那替尼，能够显著减少溶剂用量，缩短反应时间，提高收率，同时显著降低终产物中中间体A的残留量。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种来那替尼中间体6-氨基-3-氰基喹啉衍生物的晶体、制备方法及其在制备来那替尼中的用途。

背景技术

马来酸来那替尼(Neratinib Maleate)最初由惠氏公司研制，是一种口服有效的、不可逆的泛人表皮生长因子受体(EGFR)抑制药，能够抑制HER1、HER2和HER4受体及其相关的酪氨酸激酶。用于辅助治疗早期HER2过度表达及扩增的乳腺癌成年患者，阻止表皮生长因子受体HER1、HER2和HER4信号通路转达，达到抗癌的目的。

在已报道的马来酸来那替尼的合成方法中，基本上都使用了中间体6-氨基-3-氰基喹啉衍生物(中间体A)，其化学名为：6-氨基-4-(3-氯-4-(吡啶-2-取代甲氧基)苯胺)-7-乙氧基喹啉-甲腈(CAS号为848139-78-6)，经化学反应得到来那替尼后，进一步与马来酸进行反应，得到马来酸来那替尼。中间体A的结构式如下所示：

中国专利申请CN 1761644 A公开了采用中间体A合成来那替尼的方法。向4-N,N-二甲基氨基巴豆酰氯盐酸盐溶液中加入中间体A的溶液，控制反应的终点为中间体A的残留量≤0.5％。该反应制备来那替尼需要使用大量的有机溶剂，反应完成后又需要加入更多的反溶剂将产物从体系中沉淀析出。且由于中间体A具有基因毒性警示结构，在药品中的残留量需控制在很低的水平，而上述反应完成后中间体A的残留量较高，需要增加额外的纯化工艺，损失收率的同时也不符合绿色环保的要求。

中国专利申请CN 101203494 A公开了中间体A，并进一步由中间体A合成来那替尼的方法，合成路线如下：

该专利报道采用连续投料的方式获取中间体A，首先在甲磺酸/乙醇条件下获得N-[4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]乙酰(化合物B)；化合物B的乙醇溶液不进行分离，随后往反应体系中加入盐酸水溶液，在盐酸/水/乙醇体系下脱除乙酰基，经析晶、离心、洗涤得到中间体A的盐酸盐；随后中间体A的盐酸盐在碳酸钠/水/甲醇溶液中解盐，离心干燥获得游离的中间体A。

该专利申请中由中间体A合成来那替尼的路线与CN 1761644 A类似，也存在相同的问题。

现有技术报道的由中间体A制备来那替尼的合成过程中普遍存在以下缺陷：(1)需使用大量溶剂，后处理过程也需使用更多的反溶剂，成本高且容易造成污染；(2)终产物中中间体A的残留较大，需要额外的精制步骤除去，收率较低且增加了操作步骤；(3)反应时间长，增加能耗。

因此，开发一种改进的制备来那替尼的合成方法，既能降低有机溶剂的用量，又能减少杂质残留量，显得尤为重要。

发明内容

有鉴于此，本申请的目的在于解决上述技术问题。为此，本发明提供了6-氨基-4-(3-氯-4-(吡啶-2-取代甲氧基)苯胺)-7-乙氧基喹啉-甲腈(中间体A)的晶体、制备方法及其用途。