[发明专利]具有激动SIRT6乙酰化活性的化合物、SIRT6激动剂及其应用

说明书

本发明提供一种具有激动SIRT6乙酰化活性的化合物，或其药学上可接受的盐，具有式(I)所示的结构。本发明还提供应用该化合物获得的SIRT6激动剂及该SIRT6激动剂在尤其是制备治疗SIRT6介导的相关疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及一种具有激动SIRT6乙酰化活性的化合物，以及应用该化合物获得的SIRT6激动剂及该SIRT6激动剂在尤其是制备治疗SIRT6介导的相关疾病的药物中的应用。

背景技术

SIRT6属于组蛋白去乙酰化转移酶(Histone deacetylases，HDACs)第III家族，含有7个成员(SIRT1-7)。SIRT6广泛表达于哺乳动物的各种组织，在生物体内，SIRT6主要通过催化细胞内相关蛋白进行去乙酰化和单腺苷二磷酸核糖基化而参与基因组稳定性维持，DNA修复，炎症以及葡萄糖和脂质代谢，并与心脏疾病、糖尿病、肥胖症、癌症、衰老等疾病密切相关。SIRT6活性上调被认为是治疗上述多种疾病的新策略之一，因此对SIRT6小分子激动剂的研究对SIRT6介导相关疾病药物的开发具有重要的意义。

专利CN109384694A公开了一种三苯环双磺酰胺为母核的SIRT6小分子激动剂，然该SIRT6小分子激动剂的乙酰化活性依然有待提高。

因此，需要一种新的SIRT6激动剂，以克服上述现有SIRT6激动剂的缺陷。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有激动SIRT6乙酰化活性的化合物，或其药学上可接受的盐，可显著提高SIRT6去乙酰化活性，进而可以用作SIRT6激动剂，并应用于相关疾病的药物制备中。

为了达到上述目的，本发明提供一种具有激动SIRT6乙酰化活性的化合物，或其药学上可接受的盐，具有式(I)所示的结构：

其中，X₁、X₂、X₃、X₄分别独立地表示氢原子或卤素；Y表示氢原子、甲基或卤素；R表示甲酰胺基、氰基或含氮杂环。

在本发明一实施例中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。

在本发明一实施例中，所述甲酰胺基为甲酰胺、甲酰脂肪胺或甲酰芳香胺。

在本发明一实施例中，所述含氮杂环为三氮唑、四氮唑、咪唑、吡咯、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑或噻二唑。

在本发明一实施例中，R表示

在本发明一实施例中，式(I)所示化合物的药学上可接受的盐具有式(II)或(III)所示的结构：

在本发明一较佳实施例中，所述具有激动SIRT6乙酰化活性的化合物，具有式(化合物1)～(化合物29)所示的结构：

本发明还提供一种SIRT6激动剂，包含上述任意所述的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明所述还提供上述任意所述的化合物及其药学上可接受的盐，或SIRT6激动剂，在制备治疗SIRT6介导的相关疾病的药物中的应用。

本发明所述的具有激动SIRT6乙酰化活性的化合物或其药学上可接受的盐，在体外实验中能够明显激动SIRT6的去乙酰化活性，对SIRT6介导的相关疾病药物的开发具有重要的意义。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。