[发明专利]索马鲁肽的固相合成方法

说明书

本发明公开了索马鲁肽的固相合成方法。本发明通过固相片段合成技术，将索马鲁肽分为三个片段同时合成，在片段合成时，部分位置，以二肽或是三肽代替原来的单个氨基酸。本发明有效的缩短了50％的合成周期；极大的降低消旋杂质的产生，尤其是[D‑Hissupgt;1/supgt;]‑索马鲁肽的形成，有效的避免常规逐个偶联中缺失肽或多氨肽的形成，尤其是[+Sersupgt;11/supgt;]‑索马鲁肽、[+Alasupgt;19/supgt;]‑索马鲁肽、[+Glysupgt;29/supgt;]‑索马鲁肽杂质的产生，提高了粗肽纯度，便于下游纯化，极大的降低了物料成本，适用于工业化生产，总收率达35％。

技术领域

本发明涉及多肽药物固相合成领域，特别涉及一种片段固相合成索马鲁肽的方法。

背景技术

中文名称：索马鲁肽

英文名称：Sermaglutide

肽序结构：

H-His¹-Aib-Glu-Gly-Thr⁵-Phe-Thr-Ser-Asp-Val¹⁰-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu¹⁵-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys²⁰-Glu-Phe-lle-Ala-Trp²⁵-Leu-Val-Arg-Gly-Arg³⁰-Gly-OH

CAS号：910463-68-2，分子式：C₁₈₇H₂₉₁N₄₅O₅₉，分子量：4113.64g/mol

索马鲁肽是一种新的长效胰高血糖素-1(GLP-1)类似物，由丹麦诺和诺德公司开发研制，主要用于II型糖尿病的治疗，已于2017获FDA批准上市，此外，其口服制剂临床试验也取得了很好的成效，同时具有降糖和减肥的功效，如果索马鲁肽口服制剂开发成功，必将大大改善糖尿病患者的生活质量，提高药物使用的顺应性。从结构上看，索马鲁肽N端第二位氨基酸有Ala替换为非天然氨基酸氨基异丁酸，可以有效的避免被DPP-IV酶的水解，降低肾排率，提高药物半衰期；N端第20位Lysε氨基经AEEA、Glu、十八烷二酸的修饰，可以有效的增强索马鲁肽的亲水性，提高与白蛋白的结合率，从而达到长效治疗效果，患者每周只需要注射一次。

专利CN108059666A中公开了一种固液结合制备索玛鲁肽的方法，首先将Lys以Alloc-Lys(Fmoc)-OH形式与树脂缩合，脱除侧链ε-NH2上的Fmoc保护基、进行连接侧链，经裂解得到Alloc-Lys(PEGPEG-Glu(γ-OtBu)-Monobutyl octadecanate)-OH，同时采用液相合成方法同时合成10个二肽或三肽或四肽片段；再以树脂为载体进行所合成的肽片段和单个氨基酸的缩合反应制得索马鲁肽。专利CN106749613A公开了一种采用16+6+9片段缩合制备索玛鲁肽的方法。专利CN103848910B公开了一种首先在树脂上逐个缩合31个氨基酸，随后在Lys的ε-NH2上接上侧链，制备索玛鲁肽的方法。专利CN108034004A公开了一种先固相合成索玛鲁肽序列的第1-4位氨基酸作为第一片段；固相合成索玛鲁肽序列的第5-31位氨基酸，脱除20位Lys的侧链保护基团并依次偶联，作为第二片段；片段一与片段二偶联合成全保护索玛鲁肽，经裂解沉淀，得到索玛鲁肽的方法。