[发明专利]一种低氧响应聚氨基酸-PEG立构载药胶束及其制备方法

权利要求书

1.一种低氧响应聚氨基酸-PEG立构载药胶束的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）在N,N-二甲基甲酰胺中，2-硝基咪唑与二溴新戊二醇在碳酸铯的催化下得到2,2-双[(2-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,3-丙二醇；

（2）在二氯甲烷中，步骤（1）得到的2,2-双[(2-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,3-丙二醇与对硝基苯甲酰氯在三乙胺存在下酰卤化制得2,2-双[(2-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基]丙烷-1,3-二基双(4-硝基苯基)碳酸酯；

（3）在二氯甲烷中，步骤（2）得到的2,2-双[(2-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基]丙烷-1,3-二基双(4-硝基苯基)碳酸酯与紫杉醇在N,N-二异丙基乙胺催化下反应，接着再加入聚L-氨基酸-PEG或者聚D-氨基酸-PEG，分别得到双2-硝基咪唑-紫杉醇-聚L氨基酸-PEG，以及双2-硝基咪唑-紫杉醇-聚D氨基酸-PEG；

（4）将步骤（3）制得的双2-硝基咪唑-紫杉醇-聚L-氨基酸-PEG和双2-硝基咪唑-紫杉醇-聚D-氨基酸-PEG在PBS缓冲液中等量混合，高速均质，用孔径为100nm的滤膜挤出，即得。

2.根据权利要求1所述的低氧响应聚氨基酸-PEG立构载药胶束的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，N,N-二甲基甲酰胺、2-硝基咪唑、二溴新戊二醇、碳酸铯的用量比为（5-8ml）:（0.45-0.67g）:（0.26-0.52g）:（0.65-0.97g）。

3.根据权利要求1所述的低氧响应聚氨基酸-PEG立构载药胶束的制备方法，其特征在于，步骤（1）反应的温度为30-60℃，反应时间为4-24h。

4.根据权利要求1所述的低氧响应聚氨基酸-PEG立构载药胶束的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，二氯甲烷、2,2-双[(2-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,3-丙二醇、对硝基苯甲酰氯、三乙胺的用量比为（30-60ml）:（0.32-0.65g）:（0.37-0.74g）:（0.40-0.80ml）。

5.根据权利要求1所述的低氧响应聚氨基酸-PEG立构载药胶束的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述的聚L-氨基酸-PEG和聚D-氨基酸-PEG为相同氨基酸的异构体聚合物，包括聚L-苯丙氨酸-PEG与聚D-苯丙氨酸-PEG，聚L-亮氨酸-PEG与聚D-亮氨酸-PEG，聚L-缬氨酸-PEG与聚D-缬氨酸-PEG，聚L-异亮氨酸-PEG与聚D-异亮氨酸-PEG中的任意一种组合。

6.根据权利要求1所述的低氧响应聚氨基酸-PEG立构载药胶束的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，二氯甲烷、2,2-双[(2-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基]丙烷-1,3-二基双(4-硝基苯基)碳酸酯、紫杉醇、N,N-二异丙基乙胺、聚L-氨基酸-PEG的用量比为（2-8ml）:（0.16-0.65g）:（0.21-0.85g）:（0.12-0.25ml）:（0.82-1.64g）；二氯甲烷、2,2-双[(2-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基]丙烷-1,3-二基双(4-硝基苯基)碳酸酯、紫杉醇、N,N-二异丙基乙胺、聚D-氨基酸-PEG的用量比为（2-8ml）:（0.16-0.65g）:（0.21-0.85g）:（0.12-0.25ml）:（0.82-1.64g）。

7.根据权利要求1所述的低氧响应聚氨基酸-PEG立构载药胶束的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，2,2-双[(2-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基]丙烷-1,3-二基双(4-硝基苯基)碳酸酯与紫杉醇在N,N-二异丙基乙胺催化下反应的温度为室温，反应时间为2-6h；加入聚L-氨基酸-PEG或者聚D-氨基酸-PEG后反应温度为室温，反应时间为4-12h。

8.根据权利要求1所述的低氧响应聚氨基酸-PEG立构载药胶束的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，双2-硝基咪唑-紫杉醇-聚L-氨基酸-PEG、双2-硝基咪唑-紫杉醇-聚D-氨基酸-PEG、PBS缓冲液的用量比为（1-4g）:（1-4g）:（100-400ml）。

9.权利要求1~8中任意一种制备方法制备得到的低氧响应聚氨基酸-PEG立构载药胶束。