[发明专利]一种低氧响应聚氨基酸-PEG立构载药胶束及其制备方法

说明书

本发明公开了一种低氧响应聚氨基酸‑PEG立构载药胶束及其制备方法，首选通过2‑硝基咪唑与二溴新戊二醇在碳酸铯的催化下得到2,2‑双[(2‑硝基‑1H‑咪唑‑1‑基)甲基]‑1,3‑丙二醇，然后与对硝基苯甲酰氯在三乙胺存在下酰卤化制得2,2‑双[(2‑硝基‑1H‑咪唑‑1‑基)甲基]丙烷‑1,3‑二基双(4‑硝基苯基)碳酸酯，再与紫杉醇在N,N‑二异丙基乙胺催化下反应，接着再加入聚L‑氨基酸‑PEG或者聚D‑氨基酸‑PEG，分别得到双2‑硝基咪唑‑紫杉醇‑聚L氨基酸‑PEG，以及双2‑硝基咪唑‑紫杉醇‑聚D氨基酸‑PEG，最后二者在PBS缓冲液中等量混合，高速均质，用孔径为100nm的滤膜挤出，即得。本发明制备的载药胶束包封率高且具有低氧响应特性，可以有效地蓄积于肿瘤组织中达到很好的抗肿瘤效果，并减少药物在其他正常组织中的分布而降低毒副作用。

技术领域

本发明涉及低氧响应聚氨基酸-PEG立构载药胶束及其制备方法，属于生物医用材料领域。

背景技术

纳米技术的发展使药物剂型研究进入了一个新的阶段，纳米控制释放载体在给药时能显著延长药效、降低毒性、提高活性和生物利用度。具有嵌段或接枝结构的两亲性共聚物，由于亲水基团和疏水基团在介质中的溶解性差异，在水中能够自发的形成纳米尺寸的胶束。两亲性聚合物胶束在药物控制释放、定位靶向释放等方面展现出了优良的性能，具有巨大的应用前景。

目前，以聚乙二醇为亲水基团，聚乳酸及其与乙醇酸共聚物、聚己内酯为疏水基团的嵌段共聚物研究最为广泛。但聚乳酸和聚己内酯在降解过程中遵循本体降解，导致药物的释放以扩散为主，从而会产生暴释效应，与此同时，其酸性降解产物还会导致组织局部酸性过浓，产生剧烈炎症反应。因此，本领域急需开发新型药物载体以提高安全性，降低药物毒性副作用，或提高在靶器官的药物浓度，从而更好地发挥疗效。

聚氨基酸作为一种新型生物可降解材料，具有生物相容性较好、活性基团较多等优点，并且其降解产物为小分子氨基酸，无毒副作用，因此聚氨基酸在生物医学领域，如生物分离、组织工程、基因治疗和药物控制释放等方面具有广泛的应用前景。

目前，对物理包裹的载药方式研究的较为广泛，聚合物能够在水中自组装成纳米载体，如胶束、囊泡和脂质体，聚合物纳米胶束具有粒径可控、体内循环时间长、可以进行靶向性修饰等优点，但对于外界环境刺激做出响应的环境响应聚合物胶束的研究较少。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种能够对环境进行响应的立构载药胶束，可以对肿瘤的低氧环境做出应答，释放出活性药物。

为了达到上述发明目的，本发明采取的技术方案如下：

一种低氧响应聚氨基酸-PEG立构载药胶束的制备方法，包括如下步骤：

(1)在DMF中，2-硝基咪唑与二溴新戊二醇在碳酸铯的催化下得到2,2-双[(2-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,3-丙二醇；

(2)在DCM中，步骤(1)得到的2,2-双[(2-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,3-丙二醇与对硝基苯甲酰氯在三乙胺存在下酰卤化制得2,2-双[(2-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基]丙烷-1,3-二基双(4-硝基苯基)碳酸酯；

(3)在DCM中，步骤(2)得到的2,2-双[(2-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基]丙烷-1,3- 二基双(4-硝基苯基)碳酸酯与紫杉醇在N,N-二异丙基乙胺催化下反应，接着再加入聚 L-氨基酸-PEG或者聚D-氨基酸-PEG，分别得到双2-硝基咪唑-紫杉醇-聚L氨基酸-PEG，以及双2-硝基咪唑-紫杉醇-聚D氨基酸-PEG；

(4)将步骤(3)制得的双2-硝基咪唑-紫杉醇-聚L-氨基酸-PEG和双2-硝基咪唑 -紫杉醇-聚D-氨基酸-PEG在PBS缓冲液中等量混合，高速均质，用孔径为100nm的滤膜挤出，即得。