[发明专利]用于治疗黑素瘤的药物组合

说明书

本发明涉及用于治疗黑素瘤的药物组合，其包含由式I化合物(如本文所述的)或其药学上可接受的盐代表的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂；和至少一种选自BRAF抑制剂或MEK抑制剂的抗癌剂。本发明还涉及用于治疗黑素瘤的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的CDK抑制剂和治疗有效量的至少一种选自BRAF抑制剂或MEK抑制剂的抗癌剂。

本申请是申请日为2014年7月11日，申请号为201480050507.6，发明名称为“用于治疗黑素瘤的药物组合”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及用于治疗黑素瘤的药物组合，该组合包含由式I化合物(如本文所述的)或其药学上可接受的盐代表的CDK(细胞周期蛋白依赖性激酶)抑制剂和至少一种选自BRAF(丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶B-raf)抑制剂或MEK(促分裂原活化蛋白激酶)抑制剂的抗癌剂。本发明还涉及使用该药物组合治疗黑素瘤的方法。

背景技术

黑素瘤是皮肤癌的最严重的类型。事实上，黑素瘤是一种起源于被称为黑素细胞(其为色素生产细胞)的细胞的恶性肿瘤。它最常在皮肤中发生，但也可在眼中或在鼻、口或生殖器的内衬中发展。随后，黑素瘤可扩散至内脏。当黑素瘤在皮肤中发生时，它被称为皮肤黑素瘤。在眼中发生的黑素瘤被称为眼或眼内黑素瘤。黑素瘤的发病率在世界范围内逐渐增加，据报道，恶性黑素瘤是80％的皮肤癌死亡的原因(N.Engl.J.Med.,2010,363,8,711-723)。

当黑素瘤扩散时，通常在淋巴结中发现癌细胞。当癌到达淋巴结时，这意味着癌细胞可能已经扩散到身体的其他部位如肝、肺或脑，从而导致转移性黑素瘤。实际上，黑素瘤转移是高度侵袭性的，转移性黑素瘤患者的存活时间平均只有3-15个月。不幸的是，转移性黑素瘤不存在有效的治疗方法。早期诊断和及时手术切除是患者可能得到治愈的可能的选项。针对转移性黑素瘤的治疗方案最初包括诸如白介素-2、达卡巴嗪、替莫唑胺、福莫司汀和卡铂的药物，但每种药物均与较差的反应率和较差的总存活期有关。例如，在治疗开始后，发现达卡巴嗪具有7-12％的反应率和5-8个月的总存活期中值(N.Engl.J.Med.,2011,364,26,2507-2516)。

在对大量常见癌症中的促分裂原活化蛋白(MAP)激酶途径的研究中，已经发现40-60％的黑素瘤在编码丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶B-raf(BRAF)的基因中携带激活突变。在黑素瘤中观察到的BRAF突变中，超过90％在密码子600处，并且在这些之中，超过90％的为导致谷氨酸置换缬氨酸的单核苷酸突变(BRAFV600E)。第二大常见的突变是赖氨酸置换缬氨酸的BRAFV600K，其占到黑素瘤的5-6％，随后是BRAFV600R(精氨酸置换缬氨酸)以及BRAFV600D(天冬氨酸置换缬氨酸)(Journal of Translational Medicine,2012,10,85,1-9)。

已经发现，BRAF抑制剂在低纳摩尔浓度下有效地使多数BRAF突变型黑素瘤患者中的肿瘤缩小。功效的限制因素是抗药性和被限制为5-7个月的无进展存活期。强效的BRAFV600抑制剂的几个实例包括BAY43-9006(索拉非尼(sorafenib)，Bayer)、维罗非尼(vemurafenib)(PLX4032，Plexxikon；RG7204，RO5185426，Hofmann-LaRoche)、GDC-0879(GlaxoSmithKline)、达拉非尼(dabrafenib)(GSK2118436，GlaxoSmithKline)、PLX4720(Hofmann-LaRoche)、BMS-908662(XL281，Bristol-Myers Squibb)、LGX818(Novartis)、PLX3603(RO5212054,Hofmann-LaRoche)、ARQ-736(ArQule)、DP-4978(Deciphera)以及RAF265(Novartis)。