[发明专利]一种培唑帕尼有关物质的制备方法

说明书

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种培唑帕尼有关物质的制备方法。以式I所示化合物为原料，与式II化合物反应制备式III所示化合物，再与苯胺反应制备式IV所示化合物或其酸加成盐，式IV所示化合物与二苯甲酮亚胺反应、再与式VIII所示化合物反应制备式V所示化合物，再经硝基还原、缩合反应制备培唑帕尼有关物质式VII所示化合物。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种培唑帕尼有关物质的制备方法。

背景技术

盐酸培唑帕尼，化学名为5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲氨基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺单盐酸盐，是一种血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂。其通过抑制对肿瘤供血的新血管生成而抑制肿瘤，适用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗和曾接受细胞因子治疗的晚期肾细胞癌患者的治疗。由葛兰素史克研究开发，先后于2009年10月、2010年6月、2012年9月和2017年2月在美国、欧盟、日本和中国上市，商品名为维全特(Votrient)。

杂质的合成与控制贯穿于药物研究开发的整个过程，非常重要。葛兰素史克发表的研究论文(J.Pharm.Biomed.Anal.,2010,52,493-507)中报道盐酸培唑帕尼API中有一个关键的杂质(如下式VII所示化合物)，但是未报道该杂质的合成方法。该杂质的合成非常困难，完整的合成方法未见文献或者专利报道，为保证药品质量研究顺利进行，需合成出该杂质。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种如下式VII所示的培唑帕尼有关物质的制备方法，其具有收率高、步骤短、操作简便等优点。

一方面，本发明提供了式VII所示化合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将式IV所示化合物或其酸加成盐与二苯甲酮亚胺反应，再与式VIII所示化合物反应制备式V所示化合物，

其中，X¹选自氟、氯或溴；L选自OH、离去基团或

(2)将式V所示化合物发生还原反应制备式VI所示化合物，

(3)将式VI所示化合物与式IX化合物反应制备式VII化合物

其中，X²选自氟、氯、溴或碘。

在一些实施方案中，X¹选自氯或溴；在一些典型的实施方案中，X¹选自溴。

在一些实施方案中，L选自离去基团或在一些典型的实施方案中，L选自卤素、任选被吸电子基团取代的苯氧基或在一些典型的实施方案中，L选自氯、溴、苯氧基、对氯苯氧基、邻氯苯氧基、五氟苯氧基或在一些更典型的实施方案中，L选自氯或在一些最典型的实施方案中，L选自氯。

在一些实施方案中，步骤(1)包括将式IV所示化合物与二苯甲酮亚胺在催化剂、无机碱、任选配体的条件下于有机溶剂中反应，反应结束后经萃取步骤，将有机相在选自无机碱或有机碱的碱性条件下与式VIII所示化合物反应制备式V所示化合物。

在一些实施方案中，步骤(1)的催化剂选自醋酸钯、四(三苯基磷钯)或三(二亚苄基丙酮)二钯；在一些典型的实施方案中，步骤(1)的催化剂选自醋酸钯或四(三苯基磷钯)；在一些更典型的实施方案中，步骤(1)的催化剂选自醋酸钯。

在一些实施方案中，步骤(1)的无机碱选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、异丙醇钠或异丙醇钾；在一些典型的实施方案中，步骤(1)的无机碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、异丙醇钠或异丙醇钾。