[发明专利]一种长春西汀的制备方法

说明书

本发明公开了一种高纯度长春西汀的制备方法，包括如下步骤：S1.制备长春胺，包括：将它波宁溶解，在钯碳催化下进行加氢反应得到长春佛明；长春佛明氧化得到长春佛明氮氧化物；长春佛明氮氧化物反应液在酸的催化下得到中间体长春胺；S2.以甲苯做溶剂，加入脱水剂，使长春胺脱水得到阿扑长春胺；S3.在步骤S2基础上，以乙醇为溶剂,二氯甲烷为助溶剂，乙醇钠/甲醇钠做催化剂进行酯交换反应，得到长春西汀粗品，乙醇重结晶后得到长春西汀。本发明工艺生产操作简单，规避高毒性试剂，得到产品杂质少，纯度99.9％以上，质量优于原研厂家，满足药用要求，生产效率高，操作简便，对环境友好。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，应用于制药行业，具体涉及一种长春西汀的制备方法。

背景技术

长春西汀，又名阿扑长春胺酸乙酯，由单吲哚生物碱长春胺半合成得到。长春西汀作为一种脑血管扩张剂，能维持或恢复脑血管的生理性扩张，增加缺血区的正常脑血流量，提高脑对血氧的利用率，改善缺氧脑组织的代谢，被广泛应用于缺血性脑血管疾病的治疗和预防。

长春西汀(Vinpocetine)由匈牙利的吉瑞大药厂公司研发，并于1978年上市，(商品名为长春乙酯，康维脑)，亦称做卡兰(Calan)自上市以来，已成为治疗心脑血管疾病的常规用药，被誉为世界十大益寿抗衰老药之一。由于其副作用小，目前可以作为脑部保健药物，因此，市场需求量大，该药30年前首先由匈牙利GedeonRichter公司开发成功，目前世界两大长春西汀生产商为西班牙Convex和瑞士Linnea，其市场占有量为世界用量的90％以上，每年销售额在10亿美金左右。中国国内注册生产长春西汀口服制剂剂和注射剂的厂家多达60多家，其95％以上的长春西汀原料也来源于这两家公司。中国国内只有东北制药和江苏勤奋药业有生产文号，但是由于技术落后，价格上无法和进口长春西汀竞争。所以，国内目前已经和准备申报长春西汀制剂和原料药生产文号的将近20家，一致性评价工作都在积极开展，成为最近各大厂家追捧的热点品种。

现有原料生产厂家多数杂质不符合一致性评价要求，主要原因是工艺路线杂质难以控制，两个关键杂质控制点如下：

1、中间体长春胺纯度达不到要求，杂质传递至成品；

2、阿扑长春胺制备工艺达不到技术要求，中间体杂质传递至成品，难以精制合格。

以上原因导致长春西汀的纯度难以达到99.9％以上，因而影响其疗效，且不能有效控制，达不到相关标准。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种长春西汀的制备方法。本发明工艺生产操作简单可控；所得产品纯度高，杂质少，能够解决一致性评价杂质谱不符合要求的难题。

为实现该技术目的，本发明的方案是：

一种长春西汀的制备方法，包括如下步骤：

S1.长春胺的制备:

S11.将它波宁溶解，活性炭脱色后，加氢反应得到长春佛明；脱色处理后的它波宁加氢反应所需时间更短，更高效，底物消耗较完全，中间体纯度更高，杂质传递也较少，后续产品纯化能达到高质量要求。

S12.长春佛明氧化得到长春佛明氮氧化物；

S13.长春佛明氮氧化物反应液加入三苯基膦进行重排反应，并在酸的催化下得到长春胺；

S2.长春胺脱水得到阿扑长春胺；

S3.在步骤S2基础上，以乙醇为溶剂,二氯甲烷做助溶剂，乙醇钠/甲醇钠做催化剂进行酯交换反应，重结晶后得到长春西汀；

其中,步骤S13中，重排反应完成后,浓缩反应物，加入二氯甲烷，使用15％的氢氧化钠溶液，温度控制在30～35℃，调节pH为8～10，保留有机相提纯得到长春胺粗品；用氢氧化钠调节pH，中和多余的酸；二氯甲烷提取有机物，进行除杂分离。