[发明专利]可同时负载NO和抗生素用于协同抗菌的星型中空纳米材料的制备与应用

说明书

本发明公开了一种可同时负载NO和抗生素用于协同抗菌的星型中空纳米材料的制备与应用。所述可同时负载NO和抗生素用于协同抗菌的星型中空纳米材料以空心聚多巴胺为核，以树枝状聚酰胺为臂；其制备方法包括以下步骤：(1)合成中空聚多巴胺纳米粒子；(2)叠氮基团修饰的中空聚多巴胺纳米粒子；(3)将步骤(2)制得的叠氮基团修饰的中空聚多巴胺纳米粒子与树枝状聚酰胺水溶液反应，制得所述可同时负载NO和抗生素用于协同抗菌的星型中空纳米材料。以中空聚多巴胺为核和树枝状聚酰胺为臂星型中空纳米材料(h‑PDA@PAMAM)可负载多种抗生素，从而极大地增加此纳米中空材料多样性，从而扩宽其在生物材料领域应用范围。

技术领域

本发明属于生物医学工程材料领域，具体涉及一种可同时负载NO和抗生素用于协同抗菌的星型中空纳米材料的制备与应用。

背景技术

细菌感染所导致的疾病是致死原因之一。尽管在新型药物的开发方面付出了极大的努力，但是细菌感染所诱发的疾病仍然对人类的健康和经济产生重大的影响。近年来由于研究和诊断技术的进步，人们发现那些难治性细菌感染的病灶中大都存在着所谓细菌生物膜的感染源，它的形成和持久性对患者的健康存在着相当大的影响，例如许多顽固性感染难以根除，抗生素治疗难以起到显著效果，并且会导致慢性或复发性感染。事实上，与浮游状态下的单个细菌抵抗力相比较，生物膜状态下的细菌抵抗力则显著增强，能够抵抗诸如大自然中的噬菌体、阿米巴原虫、人类使用的杀菌剂和抗生素等不利因素的攻击。这是由于在细菌数量达到一定程度生物膜形成后，生物膜内的细菌分泌大量的粘性胞外基质，厚厚的粘性胞外基质如装甲一般将细菌包裹起来，从而对不同的抗生素或抗菌剂产生有着令人难以置信的抵抗力。所以生物膜感染所带来的一些列的临床挑战，包括涉及伤口愈合受损，慢性炎症，抗生素抵抗力和传染病传播等，因此迫切需要一种新的治疗理念和方法，能够有效的对抗生物膜和生物膜所引起的感染。

生物膜研究人员已经确认大多数细菌遵循以生物膜方式生长是细菌生长周期的主要阶段，细菌生长方式是通过基因的高度调控和特定表达来实现生物膜生长和浮游状态生长交替转换。近年来，生物信号分子-一氧化氮，一种双原子自由基，被认为是生物膜分散关键的调节剂，而且内源性NO被发现对成熟生物膜具有诱导分散的作用。分子学分析认为，NO能够触发细胞内第二信使环二鸟苷酸(di-GMP)，从而逆向激活一系列可导致生物膜分散的效应物。Nageshwar等发现使用低浓度，安全无毒副作用的NO供体材料能够诱导生物膜细菌恢复到对抗生素或抗菌制剂敏感的范围(Chem.Commun.,2013,49,4791-4793)。此外，最近的一次报道中，Louise等通过使用在特定条件下释放NO气体的供体材料，可以有效地清除动物感染模型的细菌而对宿主并未有太多伤害(Infection and Immunity p.2705–2713)。因此所有的这些综合结果揭开了抗生物膜策略即使用低浓度的NO供体化合物联合抗生素根除细菌生物膜感染。

然而，单一的NO供体在生物学应用上表现出抗菌效果较弱，杀菌效果不明显，特别是针对日益严重的细菌生物膜现象，这极大的限制了任何潜在的应用。为了克服这些问题，NO供体材料与多种抗菌手段相结合(例如抗菌药物)，从而实现NO对细菌生物膜形成过程这一动态过程的有效抑制和成型后的生物膜的消散从而显著提高了抗菌药物的杀菌效果等要求。

发明内容

为解决现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种可同时负载NO和抗生素用于协同抗菌的星型中空纳米材料，即以空心聚多巴胺为核和树枝状聚酰胺为臂的星型中空纳米材料(h-PDA@PAMAM)。

本发明的另一目的在于提供上述可同时负载NO和抗生素用于协同抗菌的星型中空纳米材料的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述可同时负载NO和抗生素用于协同抗菌的星型中空纳米材料的应用。

本发明还提供了一种以空心聚多巴胺为核和树枝状聚酰胺为臂可同时释放一氧化氮(NO)和抗生素哌拉西林(PRL)星型空心纳米粒子(h-PDA@PAMAM/PRL/NONOate)。