[发明专利]5-溴-2-取代嘧啶类化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种5‑溴‑2‑取代嘧啶类化合物的制备方法，通过以2‑溴丙二醛和脒类化合物为原料一步反应得到5‑溴‑2‑取代嘧啶类化合物。该方法操作简单、安全、用时短、成本低，简化了制备工艺且减低了合成成本，为5‑溴‑2‑取代嘧啶类化合物的合成提供了新的高效途径，能够适用于医药化工行业规模化生产。

技术领域

本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种5-溴-2-取代嘧啶类化合物的制备方法。

背景技术

5-溴-2-取代嘧啶类化合物是合成活性药物的关键切块，也是常用的医药中间体。5-溴-2-取代嘧啶参与合成药物，例如P38酶抑制剂CAS294849-97-1)和DNA-PK抑制剂CAS 1476071-49-4)。

5-溴-2-取代嘧啶类化合物在合成过程中具有一定难度，尤其是5-溴-2-烃代嘧啶类化合物，现有技术中通常采用以下四种方法进行5-溴-2-烃代嘧啶类化合物的合成：(1)利用二甲基锌与5-溴-2-碘嘧啶进行反应，由于二甲基锌在空气中易自燃等原因使得该方法危险系数较高，无法实现大规模应用(如专利公开文本WO2014075392A1、WO2017166104A1、WO2009134668A2)；(2)利用三甲基铝与5-溴-2-碘嘧啶进行反应，同样由于三甲基铝遇潮气易着火，使得其难以实现大规模应用(如专利公开文本WO2014098831A1、US2004110785A1)；(3)利用5-氨基嘧啶先重氮化后溴代，由于5-氨基嘧啶本身较为昂贵(如专利公开文本US20130281431A1、WO2015058067A1)，使得该方法成本极高；(4)利用粘溴酸与甲基咪唑反应，然后脱羧，然而该方法的成环反应收率较低且必须采用柱层析，不仅导致其后处理繁琐，而且成本高(如专利公开文本WO2011130628A1、US20130102595A1、JP2015187145A、WO2014131855 A1)。上述具体合成线路如下：

此外，前两种方法用到的原料化合物5-溴-2-碘嘧啶也是经过多步合成制备的，导致原料成本较高，因此，上述方法均存在操作繁琐且成本高昂等缺陷，使得其难以在工业生产中取得良好的应用。

发明内容

本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种5-溴-2-取代嘧啶类化合物的制备方法，能够通过一步法制备5-溴-2-取代嘧啶类化合物，该方法简化了制备工艺且降低了生产成本。

根据本发明的第一方面实施例的一种5-溴-2-取代嘧啶类化合物的制备方法，通过以2-溴丙二醛和脒类化合物为原料一步反应得到5-溴-2-取代嘧啶类化合物。

根据本发明实施例的一种5-溴-2-取代嘧啶类化合物的制备方法，至少具有如下有益效果：本发明制备方法中的使用原料2-溴丙二醛和脒类化合物价格低廉、易购得，合成步骤短，只需一步反应即可得到产物，操作方便后处理简单且反应过程安全。该制备方法操作简单、安全、用时短、成本低且后处理操作简便，简化了制备工艺且减低了合成成本。

根据本发明的一些实施例，所述5-溴-2-取代嘧啶类化合物结构通式如下：

式中，R₁是不为氢的任意基团。

根据本发明的一些实施例，所述R₁为烃基。根据本发明的一些实施例，所述烃基优选为烷基和芳香烃基。

根据本发明的一些实施例，所述的制备方法包括以下步骤：在(60～90)℃温度下将脒类化合物溶液滴加到2-溴丙二醛溶液中，然后升温至(70～105)℃温度下反应后，制得所述5-溴-2-取代嘧啶类化合物，所述2-溴丙二醛溶液和脒类化合物溶液中的溶剂均包括质子酸。

根据本发明的一些实施例，所述质子酸包括HCl、HBr、H₂SO₄和CH₃COOH中的至少一种。