[发明专利]一种介孔二氧化硅载药纳米粒及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种介孔二氧化硅载药纳米粒，以介孔二氧化硅作为载药载体，以介孔二氧化硅作为载药载体，在其外面包裹聚多巴胺层，通过席夫碱加成反应连接肿瘤导向渗透肽iRGD和聚(2‑乙基‑2‑噁唑啉)，得到本发明的介孔二氧化硅载药纳米粒MSN@PDA‑PEOz‑iRGD，本发明还公开了上述载药纳米粒的制备方法，将制备好的载药纳米粒负载在抗癌药物上，药物具有明显的pH响应性释放，具有明显的肿瘤细胞靶向能力，具有较好的光热治疗效果，体内外抗肿瘤效果好，为新型靶向递药体系的研究提供理论依据。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种介孔二氧化硅载药纳米粒，还涉及上述载药纳米粒的制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤严重威胁着人类的健康和生命安全。化学药物治疗(化疗)是目前临床上治疗癌症的重要手段之一。抗肿瘤药物纳米递送系统由于具有尺寸小、能显著改善化疗药物的溶解度、提高药物的稳定性、延长其血液循环时间的优点，成为目前化疗药物制剂研究的热点。其中，介孔二氧化硅已经被证明是最有潜力的药物递送纳米载体之一。介孔二氧化硅孔径介于2-50nm，具有比表面积大、药物装载量高、生物相容性良好、表面易进行官能团修饰的优点，在改善抗肿瘤药物的水溶性以及增强肿瘤部位滞留(EPR效应)等方面表现出巨大的潜力。然而，通过EPR效应被动靶向至肿瘤的效果有限，药物的非特异性分布仍可能导致健康器官的毒性。因此，递送系统被肿瘤细胞主动识别并摄取是目前亟待解决的问题。

使用各种配体对载体表面进行修饰被证明可以促进药物靶向递送至肿瘤部位并增加细胞摄取。这些配体被肿瘤细胞表面的特异性受体/抗原通过特异性相互作用所识别。已有大量研究证实，这种配体-受体、抗体-抗原的特异性识别作用可显著增强载体的肿瘤靶向性。同时，肿瘤组织由于具有高度异质性、致密细胞外基质(ECM)和缺乏淋巴引流，导致其跨毛细血管压差减小，组织间液压升高，阻止了纳米粒子向细胞内的渗透。因此，尽管纳米载体由于主动靶向可以富集在肿瘤组织部位，其是否可以克服肿瘤组织高间质液压的阻碍而顺利进入肿瘤细胞仍是关键问题所在。

iRGD是一种具有靶向肿瘤新生血管和肿瘤细胞渗透活性的环状九肽，其氨基酸序列为CRGDKGPDC。iRGD的RGD序列首先结合特异性表达于肿瘤血管内皮的αvβ3整合素受体，然后进行蛋白水解切割，暴露CendR基序(RGDK/R)，CendR多肽序列可特异性结合肿瘤新生血管及细胞表面的NRP-1受体，显著提高肿瘤组织对纳米粒的渗透性，增强肿瘤靶向性和滞留时间。然而，抗肿瘤药物自介孔二氧化硅中的缓慢释放可能导致细胞内游离药物的浓度长时间维持低水平，从而限制抗肿瘤效果，甚至可能导致肿瘤细胞产生耐药性。因此，为了保证抗肿瘤药物有效地递送至肿瘤部位并达到足够的药物浓度，要求载体在血液循环中保持稳定并将药物快速释放至肿瘤细胞的胞浆。这可以通过具有触发释放机制的靶向载体来实现。由于一般肿瘤组织的pH大约为6.5，溶酶体和内涵体的pH值5.0-5.5，可设计pH触发释放的靶向载体。聚(2-乙基-2-噁唑啉)[poly(2-ethyl-2-oxazoline)，PEOz]的pKa值为4-6，如果用PEOz来修饰介孔二氧化硅，在生理pH条件下，PEOz长链分布与介孔硅孔道外侧，呈“关闭”状态，当进入肿瘤细胞内后，在酸性介质条件下，PEOz发生质子化，静电斥力增大，使介孔硅孔道呈“开放”状态，药物快速释放。同时，PEOz与PEG(聚乙二醇)的作用相似，可以用来修饰载体表面，可以增加其表面亲水性，形成立体位阻，使纳米粒躲过网状内皮系统的识别，避免被摄取清除，因此能够达到延长药物体内循环时间、提高其在肿瘤组织部位浓集的目的。

聚多巴胺(PDA)为海洋贻贝类生物体分泌蛋白质的主要成分，它的粘附性极强，能够粘附于各类有机物和无机物的基底表面且具有较好的稳定性。PDA表面富含的儿茶酚和氨基等活性基团，易与碳碳双键和醛基等官能团发生迈克尔加成和席夫碱反应，易与羧基发生缩合反应，能够结合靶向配体或通过静电、共轭等作用吸附有机分子等，因此可以作为载体修饰的反应平台。与此同时，聚多巴胺在700～1100nm范围的近红外光区域有较强吸收，所以其具有较高的光热转换能力而且光稳定性良好，并且其光热转换效率远高于常用于光热治疗的金纳米棒。