[发明专利]一种吉非替尼中间体的电还原制备方法

说明书

本发明公开了一种吉非替尼中间体的电还原制备方法，包括在隔膜电解槽中，以4‑甲氧基‑5‑(3‑吗啉基丙氧基)‑2‑硝基苯甲酸甲酯的酸性水溶液作为阴极电解液；酸性水溶液作为阳极电解液；相对于参比电极，阴极工作电极电压为1.00V～2.50V，阴极工作电极电流密度在25.0mA/cm²～250.0mA/cm²之间，电解槽的工作温度在25℃～80℃之间进行电解，制备得到吉非替尼中间体2‑氨基‑4‑甲氧基‑5‑(3‑吗啉基丙氧)苯甲酸甲酯。本发明在电还原过程中，不使用还原剂、有机溶剂，通过改变电极电位，就可以控制转化率和选择性，从而获得高纯度和高收率中间体。

技术领域

本发明涉及一种电还原反应，具体是电还原反应制备吉非替尼中间体2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧)苯甲酸甲酯的方法。

背景技术

吉非替尼(gefitinib)是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，EGFR在某些类型的人类癌细胞中过度表达——例如在肺癌和乳腺癌等实体癌中。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。

对吉非替尼合成的有关文献进行总结，发现大多以藜芦醛，3,4-二甲氧基苯甲酸，异香草醛，异香草酸及其衍生物为原料，经过吉非替尼中间体2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧)苯甲酸甲酯，如式I所示，合成吉非替尼。

Zheng和吉民等[Zheng Y,Li M,Zhang S,et al.Novel preparation ofgefitinib.J Chem Research,2009,6:388–390；吉民，郑友广，李铭东等.一种吉非替尼的制备方法.WO101148439A1,2008-03-26]描述了以连二亚硫酸钠作还原剂，合成吉非替尼中间体2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧)苯甲酸甲酯，收率90％。

Shih等[Shih Kaeshyang,et al.Synthetic method for 6,7-substituents-4-aniline quinazoline.WO101148439A1,2011-12-01]描述了以10％Pd/C为催化剂，在50psi的压力下催化氢化，合成吉非替尼中间体2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧)苯甲酸甲酯，虽还原收率高，但反应压力高、对设备安全要求高。

黎星术等[黎星术，张爱琴，黄玲等.一种吉非替尼的制备方法.CN102030716A，2011-04-27]描述了以10％Pd/C为催化剂，常压下催化氢化，合成吉非替尼中间体2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧)苯甲酸甲酯，其反应如下：

采用催化氢化方法：催化剂钯较贵，催化剂钯与吉非替尼中间体形成难以分离的络合物，影响了吉非替尼中间体的纯度和吉非替尼产品中重金属超标；无机还原剂保险粉对环境污染大。

发明内容

为解决吉非替尼中间体催化氢化制备方法的缺点，本发明提供了电还原制备方法，绿色环保、操作条件温和，工艺可控，吉非替尼中间体的收率和纯度均得到了提高。

一种吉非替尼中间体的电还原制备方法，反应式为：

所述的吉非替尼中间体的电还原制备方法，包括，在隔膜电解槽中，以4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯的酸性水溶液作为阴极电解液，酸性水溶液为阳极电解液，通过电解得到还原产物2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉基丙氧)苯甲酸甲酯，即吉非替尼中间体I。

所述的隔膜电解槽，参比电极为饱和氯化钾甘汞电极，阴极为黄铜电极、紫铜电极、钛网电极、镍、铅、铂或石墨电极。阳极为DSA电极或钛基铂电极，隔膜为强酸型阳离子交换膜。