[发明专利]多糖-蛋白缀合物免疫制剂及其制备与应用

说明书

本发明提供了一种多糖‑蛋白缀合物免疫制剂及其制备与应用。所述的多糖‑蛋白缀合物中，载体蛋白为Ag473或者保留抗原活性的Ag473蛋白片段。本发明的多糖‑蛋白缀合物不仅可预防其所含荚膜多糖对应的细菌引起的感染性疾病，还可用于预防血清群B脑炎奈瑟氏球菌引起的感染性疾病。本发明的联合免疫制剂理化性质稳定，各组分间无干扰，可达到广谱抗菌的作用。使用Ag473作为载体蛋白，可一定程度上规避TT、DT为载体蛋白的表位抑制现象，以及毒性逆转和过敏反应等不安全风险。

技术领域

本发明涉及一种多糖-蛋白缀合物免疫制剂及其制备与应用。

背景技术

细菌感染性疾病是一类严重危害人类健康的疾病，目前，临床上用于治疗细菌感染性疾病的药物主要为抗菌药物，但抗菌药物的滥用导致耐药菌尤其是多重耐药菌迅速增加，使其不能有效控制感染，成为临床处理的难题，也给社会带来了沉重的经济负担。细菌疫苗能提高易感人群对病原菌的抵抗力，降低病原菌感染的发生率，有利于感染性疾病的控制，所以，开发相关细菌疫苗一直是该领域的研究热点。实践证明，细菌疫苗在过去一个多世纪的发展中取得了辉煌的成果，对预防细菌感染性疾病发挥了巨大作用；常见的细菌类疫苗例如肺炎链球菌疫苗、脑膜炎奈瑟菌疫苗，B型流感嗜血杆菌(Hib)疫苗等。

(一)脑膜炎奈瑟菌主要引起流行性脑脊髓膜炎，并有许多资料表明脑膜炎奈瑟菌可作为原发性下呼吸道感染的致病菌，引起原发性脑膜炎奈瑟菌肺炎。脑膜炎奈瑟菌隐藏于患者或带菌者的鼻、咽分泌物中，主要通过咳嗽、打喷嚏、说话等方式由飞沫直接从空气传播，通过进入呼吸道引起感染，传染性很强，流行地域极广，遍及全球各地。通常以7岁以下儿童的发病率最高，学校、工地和商场等人群集中的地区为易发地。脑膜炎奈瑟菌按其荚膜多糖的特异性可分为A、B、C、D、29E、H、I、K、L、W135、X、Y、Z共13个血清型致病菌。其中，A群、B群、C群、Y群及W135群五个血清群几乎是造成所有人类患病个案的血清群。目前，已上市脑膜炎球菌多糖或多糖结合疫苗包括单价疫苗，如A群脑膜炎球菌多糖疫苗和C群脑膜炎球菌多糖-蛋白结合疫苗等；以及多价疫苗，如A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗、A群C群脑膜炎球菌多糖-蛋白结合疫苗、ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗和ACYW135群脑膜炎球菌多糖-蛋白结合疫苗，以及由AC群脑膜炎球菌多糖-蛋白结合疫苗与Hib结合苗的联合疫苗等。B群脑膜炎奈瑟菌(MenB)荚膜多糖不适合作为疫苗候选物，这是由于MenB的荚膜多糖是由聚唾液酶构成的，它与发育中的人神经组织上的碳水化合物部分类似，这种糖部分被识别为自身抗原，因此对人的免疫原性弱。目前已有两款针对MenB的疫苗上市，分别为Trumenba(辉瑞)和Bexsero(诺华)，Trumenba的抗原成分主要为bivalent rLP2086；Bexsero的抗原活性成分主要为NadA,NHBA,fHbp,OMV-NZ。

由于脑膜炎奈瑟菌荚膜多糖属T细胞非依赖性抗原，且两岁以下儿童的免疫系统尚未成熟，对大多数荚膜多糖的免疫应答较弱，不能够达到保护人体所需的抗体水平；同时由于荚膜多糖并不能在体内诱导免疫记忆，抗体在体内的存留时间较短。因此，脑膜炎奈瑟菌荚膜多糖疫苗仅适用于5岁以上的儿童，不能用于2岁以下儿童的常规接种。将脑膜炎奈瑟菌荚膜多糖与载体蛋白结合，可使荚膜多糖转化为T细胞依赖性抗原，从而刺激婴幼儿的T细胞依赖性抗体的合成，并可产生加强应答，同时还能提高免疫球蛋白(IgG)的抗体比例和抗体亲和力的成熟。这种多糖结合疫苗不仅适用于成人，而且适用于婴幼儿。