[发明专利]一种具有线粒体靶向的有机AIE光敏探针及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种具有线粒体靶向的有机AIE光敏探针及其制备方法和应用，属于抗肿瘤药物技术领域。具有线粒体靶向的有机AIE光敏探针，以下式I所示的结构。所述有机AIE光敏探针通过触发线粒体ROS氧化应激，诱导产生了大量的钙网蛋白转位，有效的提高了肿瘤细胞的免疫原性，引发机体持久的抗肿瘤免疫应答。因此，有机AIE光敏探针在制备肿瘤细胞免疫应答的药物或制备触发线粒体ROS氧化应激、诱导产生钙网蛋白转位的试剂中的应用。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物技术领域，具体涉及一种具有线粒体靶向的有机AIE光敏探针及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤的免疫治疗在肿瘤的治疗当中具有革命性的意义，免疫检查点抑制剂也因此获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。PD-1/PD-L1抑制剂的使用能够在一小部分晚期癌症患者中实现长效缓解，比如在黑色素瘤治疗当中表现出色。但是对于绝大多数晚期实体肿瘤，尤其是三阴性乳腺癌肿瘤，PD-1/PD-L1抑制剂的响应率极低，效果不尽人意。并且免疫检查点抑制剂治疗可能引发患者体内强烈的细胞因子风暴，治疗后可能会留下严重后遗症甚至危及生命。

近年来，细胞免疫原性死亡这一概念的提出，给肿瘤研究带来了新的思路。肿瘤细胞在一些药物刺激下，能够诱导钙网蛋白转位到细胞膜表面，引起机体免疫系统的识别和攻击，产生自身特异性的抗肿瘤免疫应答。这一概念拓宽了肿瘤的免疫治疗领域，引起了广泛研究和关注。然而目前诱导肿瘤细胞免疫原性死亡的药物非常有限，并且机制不明，诱导效果也是参差不齐。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种具有线粒体靶向的有机AIE光敏探针及其制备和应用，所述有机AIE光敏探针能有效的提高了肿瘤细胞的免疫原性，引发了机体持久的抗肿瘤免疫应答。

本发明提供一种具有线粒体靶向的有机AIE光敏探针，所述有机AIE光敏探针具有以下式I所示的结构；

其中，R＝H或1,2,2-三苯基乙烯基。

本发明提供了所述具有线粒体靶向的有机AIE光敏探针的制备方法，包括以下步骤：

1)在氩气保护下，将如式II所示结构的化合物1、2-溴噻吩、三叔丁基膦四氟硼酸盐、叔丁醇钠、Pd₂(dba)₃混合，得到的混合物和有机溶剂混合进行取代反应，得到具有式III所示结构的化合物2；

2)在冰浴条件下，将含所述化合物2的DMF溶液和三氯氧磷混合，自然升温至23～27℃后，逐渐加热至80～100℃进行取代反应1～1.5h，得到具有式IV所示结构的化合物3；

3)在冰浴条件、氩气保护下，将溶解有所述化合物3和具有式V所示结构的化合物4的无水乙醇溶液和乙醇钠混合，在22～27℃条件下进行缩合反应20～27h，析出的固体得到具有式VI所示结构的化合物5；

4)在氩气保护下，将溶解有所述化合物5的乙腈溶液和碘甲烷混合，加热回流发生缩合反应8～20h，冷却，将反应产物和不良溶剂混合，析出的固体溶于甲醇后与饱和六氟磷酸钾溶液混合，反应1～1.5h后，去除甲醇后，得到的固体为有机AIE光敏探针；

其中，在式II～式VI中，R＝H或1,2,2-三苯基乙烯基。

优选的，步骤1)中所述化合物1、2-溴噻吩、三叔丁基膦四氟硼酸盐、叔丁醇钠和Pd₂(dba)₃的摩尔比为0.5～2：0.5～2：0.03～0.05：0.5～2：0.01～0.03。

优选的，步骤1)中所述有机溶剂包括甲苯、四氢呋喃或DMF；

所述混合物的质量和有机溶剂的体积比为0.1g：1～10mL。