[发明专利]作为TLR7激动剂的吡咯并嘧啶化合物

说明书

本发明涉及作为TLR7激动剂的吡咯并嘧啶化合物，具体涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、含有该类化合物的药物组合物、及其用于制备抗病毒药物的用途。

本申请是申请号为201580041989.3，申请日为2015年08月14日，发明名称为“作为TLR7激动剂的吡咯并嘧啶化合物”的分案申请。

技术领域

本发明涉及新的作为TLR7激动剂的吡咯并嘧啶环化合物或其药学上可接受的盐，具体涉及式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。

背景技术

Toll样受体表达于多种免疫细胞。Toll样受体识别高度保守结构基序：由微生物病原体表达的病原体相关的微生物模式(PAMP)或由坏死细胞释放的损伤相关分子模式(DAMP)。通过相应的病原体相关的微生物模式(PAMP)或损伤相关分子模式(DAMP)刺激Toll样受体引发信号级联导致转录因子如AP-1、NF-κB和干扰素调节因子(脉冲响应函数)的激活。这导致多种细胞反应，包括生产干扰素、促炎性细胞因子和效应细胞因子，从而产生免疫应答。迄今为止哺乳动物中有13种Toll样受体已被发现。Toll样受体1、2、4、5和6主要表达在细胞表面上，Toll样受体3、7、8和9表达在内体中。不同的Toll样受体识别不同病原体衍生的配体。对于Toll样受体7(TLR7)，它主要是由浆细胞样树突细胞(pDC)表达和配体识别而诱导干扰素α(IFN-α)的分泌。Toll样受体7(TLR7)和Toll样受体8(TLR8)高度同源。因此TLR7配体在大多数情况下也是TLR8配体。TLR8刺激主要诱导产生细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和趋化因子。干扰素α是治疗慢性乙型肝炎或丙型肝炎的主要药物之一，而TNF-α是一种促炎细胞因子，过多分泌可能导致严重的副作用。所以对TLR7和TLR8的选择性对于开发TLR7激动剂用于治疗病毒感染性疾病至关重要。几个TLR7激动剂已有报道，如咪喹莫特、瑞喹莫德、GS-9620。但具备更好的选择性、活性和安全性的新的TLR7激动剂仍然有很大需求。我们发现了一系列的新颖的吡咯并嘧啶衍生物是TLR7的激动剂。背景研发资料参照如下的期刊文章：Hoffmann,J.A.,Nature,2003,426,p33-38；Akira,S.,Takeda,K.,andKaisho,T.,Annual.Rev.Immunology,2003,21,335-376；Ulevitch,R.J.,Nature Reviews:Immunology,2004,4,512-520；Coffman,R.L.,Nat.Med.2007,13,552-559；PaulA.Roethle,J.Med.Chem.2013,56(18),7324-7333。

发明内容

本发明的目的在于提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，

其中，

L₁、L₂分别独立地选自-O-、-CH₂-、-S-、-NH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-、-NHS(＝O)₂-或-S(＝O)₂NH-，其中上述-CH₂-、-NH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHS(＝O)₂-或-S(＝O)₂NH-任选被一种或多种R₄取代；