[发明专利]氨己烯酸及其制备方法

说明书

本发明提出了氨己烯酸及其制备方法，所述制备方法包括：使3‑甲酰胺基‑5‑乙烯基‑2‑吡咯烷酮在浓盐酸和乙酸中反应，以便得到含有氨己烯酸的反应液；将含有氨己烯酸的反应液进行纯化处理；其中，纯化处理包括：将含有氨己烯酸的反应液进行浓缩处理，以便得到浓缩液；采用溶剂对浓缩液进行结晶处理，以便使得氨己烯酸析晶，离心，收集结晶固体；对结晶固体进行洗涤；其中，溶剂具有式(1)所示的结构，R₁和R₂分别独立地选自氢或C_1～4烷基；溶剂与3‑甲酰胺基‑5‑乙烯基‑2‑吡咯烷酮的质量比为(4～7)：1。本发明的制备方法操作简便、快捷、收率高、纯度高、废水排放量小，适于规模化生产。

技术领域

本发明涉及医药领域。具体地，本发明涉及氨己烯酸及其制备氨己烯酸的方法。

背景技术

氨己烯酸(Vigabatrin)的化学名称为4-氨基-5-己烯酸，分子式为C₆H₁₁NO₂，分子量为129.157，为γ-氨基丁酸(GABA)的类似物，能特异性地与GABA氨基转移酶结合，且不可逆转，导致脑内GABA浓度增高，从而发挥抗癫痫作用。氨己烯酸作为辅助治疗，可以用于治疗对其他抗癫痫药无效的患者，特别是部分性发作(主要用于控制复杂的部分性发作)患者，还可用于韦斯特(West)综合征(婴儿痉挛症)的婴儿。作为辅助治疗药物，氨己烯酸可获得较好疗效。单独应用时，对新诊断出的患者治疗有效。

目前在工业规模上生产4-氨基-5-己烯酸大多使用如下方法：1,4-二氯-2-丁烯在碱性条件下与丙二酸二乙酯反应，生成2-乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯。然后在压力下使2- 乙烯基环丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯与氨反应形成3-甲酰胺基-5-乙烯基-2-吡咯烷酮，其在酸性条件下进一步水解形成4-氨基-5-己烯酸。然而，该方法受到若干工业缺点的阻碍，尤其是最后一步除盐需过离子柱，再用2M氨水洗脱，用纳滤膜除水，存在收率低、成本高以及废水排放量大等缺陷。

因此，如何获得一种收率高、纯度高、废水排放量小的制备4-氨基-5-己烯酸的方法是该领域亟待解决的技术瓶颈。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此，本发明提供了一种制备氨己烯酸的方法，该方法操作简便、快捷、收率高、纯度高、废水排放量小，适于规模化生产。

发明人在研究过程中发现，以3-甲酰胺基-5-乙烯基-2-吡咯烷酮作为反应物，可以一步合成氨己烯酸，极大地缩短了制备时长，简化了工艺流程。并且，发明人对于合成产物中各组分的理化特性进行研究分析，发现采用结晶处理方式，可以使得合成产物中的氨己烯酸析出，达到有效除杂的目的。进一步地，发明人对结晶所采用的溶剂进行优化筛选，发现采用具有酰胺基的溶剂可以提高氨己烯酸的结晶效率。同时，发明人发现，溶剂与反应物(3-甲酰胺基-5-乙烯基-2-吡咯烷酮)的质量比也会显著影响结晶效率。进而，发明人经深入研究获得了最佳质量比，由此，终产品中氨己烯酸收率高、纯度高、杂质少。并且，制备过程操作简便、快捷、废水排放量小，适于规模化生产。

为此，在本发明的一个方面，本发明提出了一种制备氨己烯酸的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：(1)使3-甲酰胺基-5-乙烯基-2-吡咯烷酮在浓盐酸和乙酸中反应，以便得到含有氨己烯酸的反应液；(2)将所述含有氨己烯酸的反应液进行纯化处理；其中，所述纯化处理包括：(2-1)将所述含有氨己烯酸的反应液进行浓缩处理，以便得到浓缩液； (2-2)采用溶剂对所述浓缩液进行结晶处理，以便使得氨己烯酸析晶，离心，收集结晶固体；(2-3)对所述结晶固体进行洗涤处理；其中，所述溶剂具有式(1)所示的结构，R₁和R₂分别独立地选自氢或C_1～4烷基；所述溶剂与所述3-甲酰胺基-5-乙烯基-2-吡咯烷酮的质量比为(4～7)：1。