[发明专利]一种具有pH及谷胱甘肽敏感的抗肿瘤活性聚合物及其制备方法

说明书

本发明提供一种具有pH及谷胱甘肽敏感的抗肿瘤活性聚合物，其以天然高分子葡聚糖作为主链，通过谷胱甘肽敏感的羰基乙烯基硫醚键连接抗癌药物6‑巯基嘌呤，并利用量子点ZnO与DOX、5‑FU、6‑MP的配位作用达到三种抗癌药物的递送；同时使用苯硼酸作为靶向物质并用量子点CdSe与6‑MP配位进行荧光成像。体外释放结果显示，该聚合物可以在微酸及谷胱甘肽的环境中进行药物释放；体外细胞实验表明，三种抗癌药物的同时使用，可以更好的降低B16F10细胞的存活率，并解决单一药物递送系统带来的高剂量、高耐药性的弊端，是一种具有广泛应用前景的药物递送系统。

技术领域

本发涉及一种抗肿瘤活性聚合物，尤其涉及一种具有pH及谷胱甘肽敏感的抗肿瘤活性聚合物及其制备方法，属于化合物的合成技术领域和药物递送领域。

背景技术

癌症已经发展成为人类健康的第一杀手。目前，使用细胞毒性药物杀死癌细胞（化疗）仍然是治疗癌症的主要方法，但是由于癌细胞易转移，耐药等特点常导致化疗失败。由于纳米颗粒（NP）能够延长血液循环时间并提高抗癌药物的生物利用度，纳米药物递送系统（NDDS）近年来得到了广泛的应用。然而，包裹单一抗癌药物的载体仍有许多缺点，如高剂量和易产生药物抗性等。单一药物化疗引起的不良反应可以通过包裹两种或多种药物来进行克服。目前，开发了多种药物共同递送系统（DDS）用于药物联合治疗。

近年来，影像学的发展为肿瘤诊断提供了良好的技术支持。各种成像方法已广泛应用于疾病的临床诊断。其中量子点因其具有大消光系数，强光致发光和强光稳定性等优越性能，已经成为生物成像的有力工具。ZnO量子点（QDs）由于其具有易于制备，成本低，pH响应等优异的特点而被大量使用。而且，据报道ZnO量子点溶解生成的Zn²⁺作用于肿瘤细胞，可以优先杀死癌细胞。所以，基于ZnO量子点设计的纳米药物传递系统可以在生物纳米医学中广泛应用。同时，CdSe QDs能与6-MP配位进行荧光成像，可以准确地判断药物及载体在细胞的的分布，更好的观察药物及载体在细胞内的累积程度。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有pH及谷胱甘肽敏感的抗肿瘤活性聚合物；

本发明的目的另一目的是提供一种上述具有pH及谷胱甘肽敏感的抗肿瘤活性聚合物的制备方法；

本发明还有一个目的，就是对上述抗肿瘤活性聚合物的缓释药物的性能进行研究。

一、具有pH及谷胱甘肽敏感的抗肿瘤活性聚合物

本发明具有pH及谷胱甘肽敏感的抗肿瘤活性聚合物，是由谷胱甘肽敏感键——羰基乙烯基硫醚键将抗癌药物6-巯基嘌呤（6-MP）与葡聚糖（Dex）相连，并将4-羧基苯硼酸（PBA）引入聚合物中，同时利用ZnOQDs，CdSeQDs与6-MP的配位作用进行携带形成一种可靶向、可搭载药物、可荧光成像的药物递送系统。其结构如下：

二、具有pH及谷胱甘肽敏感的抗肿瘤活性聚合物的制备

（1）3-（7H-嘌呤-6-基硫代）丙烯酸（PTA）制备

在搅拌下向无水甲醇溶液中加入6-MP、甲醇钠和丙炔酸，在60~65℃下连续回流20~24 h；反应结束后加水淬灭反应，再加入过量的HCl溶液沉淀产物，过滤，产物溶解于NaOH溶液中从再次在 HCl中沉淀，所得产物即为棕黄色3-（7H-嘌呤-6-基硫代）丙烯酸PTA。

6-MP与甲醇钠的摩尔比为1:1~ 1:1.5；6-MP与丙炔酸的摩尔比为1:1~ 1:1.5。

化合物PTA的结构式为：