[发明专利]联苯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用

说明书

本公开提供了一种联苯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用。本公开的联苯类化合物对PD‑1和/或PD‑L1具有明显抑制作用，能够有效缓解或治疗癌症等相关疾病。

技术领域

本公开涉及一种联苯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用。

背景技术

PD-1(programmed death 1)程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。其为CD28超家族成员，最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。

PD-1/PD-L1发挥着负性免疫调节作用。当细胞表面的PD-1与PD-L1耦联后，可导致T细胞胞质区的免疫受体酪氨酸转换基序(Immunoreceptor Tyrosine-based Swithmotifs,ITSM)结构域的Tyr磷酸化，然后磷酸化的Tyr即可募集磷酸酶蛋白酪氨酸酶2和蛋白酪氨酸酶1，不仅可阻滞细胞外信号调节激酶的活化，还可阻断磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(Akt)的激活，最终抑制T淋巴细胞增殖和相关细胞因子的分泌。PD-1/PD-L1信号可抑制T细胞活化和增殖，与此同时，细胞因子白细胞介素2(IL2)、干扰素γ和IL-10的分泌也减少(Eur.J.Immunol.,2002,32(3),634-643.)。另外，PD-1/PD-L1信号对B细胞免疫功能也类似于T细胞，当PD-1与B细胞抗原受体发生交联后，PD-1细胞质区与含有蛋白酪氨酸酶2结合位点的酪氨酸酶发生作用，最终阻滞B细胞的活化。免疫负性调节分子PD-1/PD-L1在肿瘤免疫逃逸中的作用越来越引起人们的重视。大量研究证实，肿瘤微环境中的肿瘤细胞表面PD-L1增高，同时与活化的T细胞上的PD-1结合，传递负性调控信号，导致肿瘤抗原特异性T细胞的凋亡或免疫无能，从而抑制免疫反应，进而促使肿瘤细胞的逃逸。

目前已经上市的PD-1/PD-L1抗体抑制剂有BMS的Nivolumab(2014)、Merck的Lambrolizumab(2014)和罗氏的Atezolizumab(2016)。在研的PD-1/PD-L1抗体抑制剂有Cure Tech的Pidilizumab、GSK的AMP-224和阿斯利康MEDI-4736。以上这些都是生物大分子，而小分子PD-1/PD-L1抑制剂目前还处于前期研发阶段，Curis多肽类的PD-L1小分子抑制剂AC-170(WO2012168944,WO2015033299,WO2015033301,WO2015036927,WO2015044900)刚进入临床I期，BMS苄基苯基醚类的小分子PD-1/PD-L1抑制剂(WO2015034820,WO2015160641,WO2017066227,WO2018009505,WO2018044963,WO2018118848)还在临床前研究阶段，Incyte也做了一系列的小分子PD-1/PD-L1抑制剂(WO2017070089,WO2017087777,WO2017106634,WO2017112730,WO2017192961,WO2017205464,WO2017222976,WO2018013789,WO2018044783,WO2018119221,WO2018119224,WO2018119263,WO2018219266,WO2018119286)还处在临床前研究。相较于生物大分子，小分子化合物能够穿过细胞膜作用于细胞内靶点，所以应用范围广泛。其次，小分子经化学修饰后往往具有良好的生物利用度和依从性，有效避免消化肠道中酶类的分解失活。最后，在生产工艺、剂型设计和给药方式等多种层面，小分子的研究也颇为成熟。

目前现有技术中还未出现联苯类化合物作为小分子PD-1/PD-L1抑制剂成功上市的报道，该现状亟待解决。

发明内容

本公开的目的是为了提供一种与现有技术完全不同的联苯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用。本公开的联苯类化合物对PD-1和/或PD-L1具有明显抑制作用，能够有效缓解或治疗癌症等相关疾病。