[发明专利]一种合成5-氟胞嘧啶的方法

说明书

本发明公开了一种合成氟胞嘧啶的方法，属于有机化学中核苷合成领域。其反应步骤如下：以胞嘧啶酸盐1为原料，以水为溶剂，和氟气反应得到中间体2，接着与有机碱反应，脱水后得到5‑氟胞嘧啶粗品，经过水精制后，得到5‑氟胞嘧啶3。该方法操作简单避免使用氢氟酸等危险性较大的溶剂，对设备的腐蚀性也大大降低，同时又降低了生产成本，比较适合进行工业化生产。

技术领域

本发明属于有机化学中领域，涉及嘧啶碱基的合成，具体涉及一种合成5-氟胞嘧啶的方法。

背景技术

5-氟胞嘧啶，化学名：2-羰基-4-氨基-5-氟-嘧啶，CAS号：2022-85-7，分子式为C₄H₄FN₃O，作为非常重要的医药中间体,用来制备抗病毒和抗肿瘤5-氟胞嘧啶、拉米夫定和卡培他滨等药物。目前文献报道的方法有以下几种：

Tako Takahara等报道以液体氟化氢为溶剂，低温下通入氟气对胞嘧啶直接氟化，原料反应完后将反应液温度升至室温，将氟化氢减压除去，加入甲醇室温减压浓缩得到残留物，甲醇重结晶得到胞嘧啶氟化氢盐，该反应收率较高原料比较方便的得到，但是氟化氢和氟气的使用比较危险且毒性较大。

Morris J.Robins等报道以三氟氧氟和三氯氟甲烷作为氟试剂对胞嘧啶的直接氟化，再与甲醇反应得到中间体，最后经三乙胺脱除反应，得到5-氟胞嘧啶，收率91％。氟化反应温度为-78度，氟试剂较为昂贵且对环境危害较大。

Bayer Aktiengesellschaft报道以2,5-二氟-4-氯嘧啶为原料合成5-氟胞嘧啶的方法，需要经过盐酸水解再中和氨解才能得到5-氟胞嘧啶，收率达到98.1％。2,5-二氟-4-氯嘧啶合成比较繁琐，不太适合工业化生产。

Antal Harsanyi等使用连续流反应较高收率的得到5-氟胞嘧啶，先将胞嘧啶做成甲酸溶液，如果不使用连续流反应，将会得到5位被两个氟取代副产物，通过控制胞嘧啶甲酸溶液和氟气流速最终得到大于99％转化率，反应液95％纯度，83％收率。该反应使用连续流设备比较昂贵，且甲酸的成本也较高。

以上合成方法中，存在氟试剂昂贵、原料不易得到、需要超低温或是反应设备较贵等缺点，不利于工业化放大。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成5-氟胞嘧啶方法，连续两步即可完成反应。采用的原料都为常见试剂，来源方便，价格低廉，总收率高，易于工业化生产，具有很好的应用前景。

本发明中，以胞嘧啶酸盐1为原料，先与氟气反应生成中间体2，然后在碱性条件下脱水得到5-氟胞嘧啶3。整个过程仅需两步反应，反应原料转化率高，合成的产品质量好后，后处理简单，总收率达到80％，液相纯度能达到99.5％以上。

一种合成5-氟胞嘧啶的方法，包括如下步骤：胞嘧啶-酸盐1与氟气在水中反应得到胞嘧啶-酸盐中间体2，再经过有机碱脱水得到5-氟胞嘧啶3。反应方程式为：

进一步地，在上述技术方案中，具体包括如下步骤：

第一步，将胞嘧啶-酸盐1和水混合，升温后通入氟气反应，接着降温，过滤或离心得到中间体2。

第二步，将中间体2、醇溶剂和有机碱混合，升温反应，接着降温，过滤或离心得到5-氟胞嘧啶粗品，采用水精制得到5-氟胞嘧啶3。

进一步地，在上述技术方案中，所述胞嘧啶酸盐选自胞嘧啶氢氟酸盐、胞嘧啶盐酸盐、胞嘧啶氢溴酸盐、胞嘧啶硫酸盐、胞嘧啶磷酸盐或胞嘧啶醋酸盐。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述氟气含量为10％-30％。

进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述胞嘧啶酸盐和氟气摩尔比为1:1.0-1.5。