[发明专利]一种仑伐替尼甲磺酸盐的新晶型

说明书

本发明公开了一种仑伐替尼甲磺酸盐的新晶型，该新晶型使用Cu‑Ka射线进行测定的X‑射线粉末衍射图谱中，至少包含以下特征峰：衍射角2θ值为4.19±0.2°、10.15±0.2°、12.40±0.2°、18.93±0.2°、22.05±0.2°和29.26±0.2°；所得的新晶型的溶解性和稳定性好，适合工业化生产。此外，本发明还提供所述新晶型的制备方法和药用组合物。

技术领域

本发明涉及药物化合物的晶型，特别涉及4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐新晶型及其制备方法和药用组合物。

背景技术

仑伐替尼(Lenvatinib，商品名：LENVIMA)，由日本卫材(Eisai)公司研发，是一种多靶点受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，该药物的化学名称为：4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐。2015年美国FDA和欧洲药品管理局EMA批准仑伐替尼用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌。2016年美国FDA和欧洲EMA又相继批准仑伐替尼联合依维莫司用于治疗晚期肾细胞癌。2018年3月，仑伐替尼在日本获批适用于不可切除的肝细胞癌(HCC)患者的一线治疗。

日本卫材株式会社在中国专利申请文件CN1890220A(公开号)中公开了仑伐替尼游离体和多种盐的晶型，其中有盐酸盐、氢溴酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐和甲磺酸盐。本发明发现了仑伐替尼甲磺酸盐的一种新晶型。该新晶型不同于专利CN1890220A公开的任何一种晶型。

苏州晶云药物科技有限公司在其专利申请文件CN107848979A(公开号)中描述了4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的另外一种晶型及其制备方法。

4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的不同晶型，在溶解度和稳定性方面可能存在差异，从而影响其药物组合物体外的溶出、释放，进而影响到药物在体内的生物利用度。所以，开发不同形态结晶的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐具有深远的意义。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种新的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐晶体，该晶体具有稳定性好、制备方法简便、工业化生产可操作性强等优点。

本发明所提供的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐晶体，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在4.19±0.2°、10.15±0.2°、12.40±0.2°、16.54±0.2°、18.93±0.2°、20.23±0.2°、22.05±0.2°、23.49±0.2°、26.07±0.2°和29.26±0.2°处有衍射峰。特别是，在4.19±0.2°、10.15±0.2°、12.40±0.2°、18.93±0.2°、22.05±0.2°和29.26±0.2°还有一个或多个(以任意组合，包括两个以上，或者全部)衍射峰；晶体的X-射线衍射图谱如图1所示。