[发明专利]一种药物制剂体外释放度的测定方法

说明书

本发明公开了一种药物制剂体外释放度的测定方法，其包括如下步骤：将吸附材料加入释放介质中，然后加入待测药物制剂，通过所述吸附材料吸附所述待测药物制剂中溶出的游离药物，并通过测定释放介质中药物的含量，计算药物的释放率。本发明能在药物的释放过程形成漏槽条件，使药物释放完全，保持药物释放浓度梯度，成功模拟了载药乳剂在体内的释放过程，反映乳剂的释放本质。同时，由于吸附材料易于和乳剂分离，因此通过测定释放介质中乳剂的药物含量，即可计算药物的释放率。本发明的操作简单，无需使用高昂仪器，对载药乳剂产品具有通用性，容易普及，适合载药乳剂产品的日常检测，可用于载药乳剂产品的处方筛选、质量控制和体内外的相关性考察。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种药物制剂体外释放度的测定方法。

背景技术

现代医药研究开发得到的活性药物中有很大一部分是难溶性物质，如何将难溶性药物制成水溶性液体制剂一直是药物产品开发的挑战。将难溶性药物溶解于油相，进一步乳化分散制成O/W型的乳剂，即可将其制成水溶性液体制剂，用于注射、口服和局部用药等多种给药途径。目前已有丙泊酚、地西泮、氟比洛芬酯和前列地尔等多个难溶性或不稳定的药物被制成了液体注射载药乳剂。

为了全面控制乳剂的质量，除了测定药物及磷脂等辅料的含量之外，还需要测定粒径、ZETA电位等多项理化参数，乳剂体外释放过程也是一项重要的质量指标。但目前还没有合适的乳剂体外释放测定方法，主要有两方面原因，一方面是由于乳剂的粒径较小，通常在200～500nm，一般方法很难将乳剂粒子与释放的游离药物进行分离，另一方面是由于药物的难溶性，在体外释放过程中，很难达到漏槽条件。因此，乳剂药物的体外释放度测定一直是业界的难题。现有的一些测定方法如透析法(透析和反透析)、取样-分离法和在线检测法等都存在不足。传统透析法是将乳剂放入透析袋内，再放置在一定量的介质中进行释放。虽然透析袋是半透膜，可以分离乳剂粒子和游离药物，但研究表明，该方法测定的释放度远慢于药物在人体内的真实释放度。这是由于乳剂放在透析袋时，仅有少量释放介质，未达到漏槽条件，大部分药物仍在油相粒子中，仅有很少部分药物在透析袋内的水相中。另外，由于乳剂释放过程的接触面积仅为透析袋的表面积，远小于乳剂中分散粒子的总表面积，低浓度的初始水相药物以及小的释放接触面积最终导致药物的释放缓慢和释放不完全。针对透析法的不足，有学者提出了改进的“反透析”方法，即将乳剂直接分散到释放介质中，然后将多个装有透析液的透析袋加入到释放介质中，通过测定不同时间点透析袋内的药物浓度，计算药物的释放率。该种“反透析”方法中，乳剂经过分散介质稀释后容易形成漏槽条件，便于药物从油相中释放，同时乳剂粒子直接和释放介质接触，有充分的表面积进行扩散释放，而释放的游离药物进一步向透析袋内扩散。该方法的限速速度是释放后的药物扩散到透析袋中过程，这个过程也需要一定时间，不适用于检测迅速释放的乳剂药物。取样-分离法的主要难点是游离药物与乳剂粒子的分离，一般需用到如超滤法、高速离心法等较复杂的分离方式。低压超滤法是将乳剂分散于释放介质中，放在搅拌超滤杯中进行体外释放。释放过程中加压超滤，收集滤过液即可得到分离的溶出药物，进而测定药物的释放度。这个方法比较简便，但对于丙泊酚等脂溶性较强的药物，超滤膜对其有很强的吸附作用，会造成释放结果的偏低。超速离心主要存在离心时间长和乳剂的完整性不能保证等技术问题，同时其所用的设备昂贵，难以普及。