[发明专利]一种精制阿达帕林的方法

说明书

本发明提供一种精制阿达帕林的方法。通过将阿达帕林加入非质子极性溶剂和酯类溶剂的体积比为3:1到1:1的混合溶剂，加热至溶液澄清，降温并加水析晶，经后处理得到纯净的阿达帕林。本发明通过配制特定比例的非质子极性溶剂和酯类溶剂的混合溶剂溶解阿达帕林，可大幅度减少纯化阿达帕林时有机溶剂，特别是毒性较大的第二类溶剂的用量。本发明成本低，环境污染小，收率高，产品纯度高，产品性状好。

技术领域

本发明涉及精制阿达帕林的方法，具体涉及一种用改进溶剂比例的混合溶剂精制阿达帕林方法。

背景技术

阿达帕林，中文名称为6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，结构式如式(I)所示：

阿达帕林是一种新的萘甲酸衍生物。属第三代维A酸类药物，其外用制剂为0.01％阿达帕林凝胶(达芙文)，具有较好的抗炎、改善表皮角质形成细胞(角朊细胞)的分化能力，临床显示对痤疮有良好的疗效，较其它维A酸有更好的耐受性和更低的毒副作用。

目前公开的精制阿达帕林的方法主要是通过将阿达帕林加热溶解于良溶剂中，然后降温及加水或只降温进行析晶的方法对阿达帕林进行纯化。

专利CN1830937和CN1872829公开了以下方法：阿达帕林粗品用醋酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂重结晶得到纯品。该方法的缺点为：需要的毒性大的四氢呋喃较多。

专利CN101033190公开了以下方法：阿达帕林粗品以四氢呋喃重结晶得到纯品。该方法的缺点为：需要的毒性大的四氢呋喃较多。

专利WO2007125542公开了以下方法：用四氢呋喃和甲苯重结晶提纯阿达帕林。该方法的缺点为：需要毒性大的四氢呋喃和甲苯较多且产品收率不高。

专利WO2008126104的说明书中公开了用于纯化的溶剂是四氢呋喃，乙酸乙酯，二甲基亚砜，丙酮，正庚烷和水，其可以单独使用或以其混合物使用。实施例中公开了使用四氢呋喃和正庚烷纯化阿达帕林的方法，产率为68％-72％。研究发现该方法的缺点为：产物收率低。

故现有技术存在的技术问题是：(1)精制阿达帕林时使用四氢呋喃和甲苯等第二类溶剂，毒性大，除去难，产物中溶剂残留多；(2)有机试剂用量大，产物收率或/和纯度低。(3)使用四氢呋喃和乙醇纯化阿达帕林时得到的产物的收率低，堆密度和振实密度小，静电大，晶习为针状，流动性差。所以，为了减少有机溶剂，特别是毒性较大的第二类溶剂的使用，为了节约成本以及提高产物收率和改善产物性状，需要开发一种用改进的精制阿达帕林方法以解决上述技术问题。

发明内容

发明概述

本发明提供一种精制阿达帕林的方法，该方法通过确定精制阿达帕林时溶解阿达帕林的各溶剂的比例，提高阿达帕林在溶剂中的溶解性，以减少精制阿达帕林时有机溶剂，特别是毒性较大的第二类溶剂的用量，同时节约成本以及提高产物收率和改善产物性状。

发明详述

一方面为精制阿达帕林时使用四氢呋喃和甲苯等第二类溶剂，毒性大，除去难，产物中溶剂残留多的问题，另一方面为解决有机试剂用量大，产物收率或/和纯度低的问题，第三方面，为改善阿达帕林性状，本发明提供了一种精制阿达帕林的方法，该方法用明确的溶剂比例的混合溶剂和水对阿达帕林进行纯化，包括以下步骤：

将阿达帕林加入非质子极性溶剂和酯类溶剂的混合溶剂，加热至溶液澄清，降温并加水析晶，经后处理得到纯净的阿达帕林，所述非质子极性溶剂和酯类溶剂的体积比为3:1至1:1。有利于降低反应溶剂的用量。

在一些实施例中，非质子极性溶剂选自二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和四氢呋喃中的至少一种，优选为二甲基亚砜。

在一些实施例中，非质子极性溶剂为二甲基亚砜和四氢呋喃的混合溶剂。