[发明专利]一种19F-穴番纳米乳的磁共振成像显影剂的制备方法

权利要求书

1.一种¹⁹F-穴番纳米乳的磁共振成像显影剂的制备方法，其步骤是：

(1)纳米乳的制备：将质量比为40：5：3.1：7.6的磷脂/普朗尼克F-68/¹⁹F-穴番/¹⁹F-卟啉溶解在有机溶剂中，室温下用旋转蒸发仪除去有机溶剂，使原料在烧瓶壁上形成脂膜，然后在40-50℃下真空干燥20-30min使有机溶剂除尽，在烧瓶中加入超纯水使膜溶解，再加入78mg的1,1,1-三(全氟叔丁氧基甲基)乙烷，使用超声破碎仪超声10-20min，然后再用0.22μm微孔滤膜挤制3-5次，得到纳米乳；

所述的有机溶剂为氯仿/甲醇＝3/1；

(2)¹⁹F-穴番的制备：在无水、氮气保护条件下，向反应瓶中加入穴番50mg,51μmol和1-羟基苯并三唑24.7mg,183μmol的N,N-二甲基甲酰胺2mL溶液，在冰浴条件下加入碳二亚胺35mg,183μmol的N,N-二甲基甲酰胺2mL溶液，搅拌反应28-32min后加入F-聚乙二醇0.3g,112μmol的N,N-二甲基甲酰胺1mL溶液，将反应液加热到48-52℃反应11-13h，反应结束后，反应液减压0.05-0.1Mpa浓缩经柱层析纯化：二氯甲烷/甲醇＝10:1得化合物¹⁹F-穴番；

(3)¹⁹F-卟啉的制备：在无水、氮气保护条件下，向反应瓶中加入卟啉化合物182mg,0.3mmol和1-羟基苯并三唑243mg,1.8mmol的N,N-二甲基甲酰胺30mL溶液，在冰浴条件下加入碳二亚胺345mg,1.8mmol的N,N-二甲基甲酰胺30mL溶液，搅拌反应28-32min后加入F-聚乙二醇3.9g,1.8mmol的N,N-二甲基甲酰胺20mL溶液，将反应液加热到44-46℃反应22－26h，反应结束后，反应液减压0.05-0.1Mpa浓缩经柱层析纯化：二氯甲烷/甲醇＝10:1得化合物¹⁹F-卟啉；

(4)胆固醇-聚乙二醇2000-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸的制备:将胆固醇-聚乙二醇2000-马来酰亚胺与精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸按摩尔比10:1-1:1加入1mL磷酸盐缓冲溶液中，室温下置于摇床上以300rpm的速度振荡20-24小时，然后用透析袋在超纯水中透析去除未反应的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸分子，经冷冻干燥机冻干得到靶向分子胆固醇-聚乙二醇2000-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸；

(5)靶向纳米乳的制备：将胆固醇-聚乙二醇2000-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸加入到步骤(1)制备的纳米乳液中，然后置于摇床上以300rpm的速度振荡一小时得到靶向纳米乳。

2.根据权利要求1所述的一种¹⁹F-穴番纳米乳的磁共振成像显影剂的制备方法，其特征在于：所述的磷脂为大豆卵磷脂Lipoid S75。

3.根据权利要求1所述的一种¹⁹F-穴番纳米乳的磁共振成像显影剂的制备方法，其特征在于：所述的胆固醇-聚乙二醇2000-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸的加入量与磷脂的摩尔比为1：20。

4.根据权利要求1所述的一种¹⁹F-穴番纳米乳的磁共振成像显影剂的制备方法，其特征在于：步骤(1)中磷脂与F-68的质量比为8:1。

5.根据权利要求1所述的一种¹⁹F-穴番纳米乳的磁共振成像显影剂的制备方法，其特征在于：所述的磷脂与1,1,1-三(全氟叔丁氧基甲基)乙烷的质量比为1:1.9-1:4。