[发明专利]2-氨基-6-氯嘌呤及其合成方法、中间物和应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种2‑氨基‑6‑氯嘌呤及其合成方法、中间物和应用。其中2‑氨基‑6‑氯嘌呤的合成方法包括：一次反应，即氰基乙酸乙酯、氯甲脒盐酸盐、液氨和钠混合反应，生成中间物；二次反应，即中间物与甲酸混合反应；向二次反应的产物中加入氢氧化钠溶液，至碱性；以及过滤、干燥，得到所述2‑氨基‑6‑氯嘌呤。具有原料廉价易得、反映步骤少、反应时间短，且无大量废水产生，有利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种2-氨基-6-氯嘌呤及其合成方法、中间物和应用。

背景技术

泛昔洛韦是第二代开环核苷酸类抗疱疹病毒药物，是当前抗病毒口服药物中的重要品种。1985年Harnden合成研制成功后，由英国Smith Kline Beecham公司率先开发，1993年首先在英国上市，而后相继在美国、欧洲等国家和地区上市。1995年被英国和美国批准用于生殖器疱疹，商品名为Famvi。1997年在美国获准用于其附加适应症-治疗艾滋病毒病人复发性单纯疱疹病毒感染(生殖器疱疹和口唇疱疹)，这是第一个在美国获准用于治疗此症的口服药。泛昔洛韦是减少疱疹后神经痛的唯一抗病毒药物，不仅对疱疹病毒(包括I型和II型)、艾滋病病毒等具有很强的抑制作用，而且对乙型和丙型肝炎病毒有很强的抑制作用。

2-氨基-6-氯鸟嘌呤是一种重要的医药中间体，是合成嘌呤类抗病毒药物(如泛昔洛韦、喷昔洛韦和伐昔洛韦)的重要中间体，还可用于抗癌、降血压和消炎药物的合成。目前国内外对2-氨基-6-氯嘌呤的合成工艺如下：

专利WO93/15075公开报道，采用鸟嘌呤与三氯氧磷在相转移催化剂存在下直接氯化再水解制备得到2-氨基-6-氯嘌呤。该反应由于鸟嘌呤的溶解性低使得产品收率偏低，收率约为30％-42％，且使用大量昂贵的相转移催化剂，不适合工业化生产。

专利WO94/07892报道，2,4,5,-三氨-6-氯嘧啶与原甲酸三乙酯反应制备得到2-氨基-6-氯嘌呤，工艺简单，收率为60％-70％，但是反应时间较长，且2,4,5,-三氨-6-氯嘧啶的制备工艺复杂，导致2-氨基-6-氯嘌呤的原料产生非常困难，使得此工艺无法工业化生产。

专利EP0543095A2报道，由鸟嘌呤与DMF在氯化剂存在下，反应得到2-甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤，再与醋酸反应得到2-氨基-6-氯嘌呤，再碱化、重结晶纯化得到2-氨基-6-氯嘌呤。相对于前几种合成工艺，该合成工艺相对比较合理，但是该工艺会产生大量的三废，后处理也比较繁琐，且物料粘稠，抽滤/离心很困难，对设备要求高。其工艺合成路线如下：

因此，为了克服现有技术的不足，本申请提出了一条合成2-氨基-6-氯嘌呤的新工艺，选用氰基乙酸乙酯、氯甲脒盐酸盐、液氨做原料，具有原料廉价易得、反应步骤少、反应时间短，且无大量废水产生等优点，尤其是产物化学纯度可达99.09％以上，收率可达到89.63％以上，有较好的工业前景，适合大规模工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种2-氨基-6-氯嘌呤及其合成方法、中间物和应用，以提高产物纯度和收率。

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，包括：一次反应，即氰基乙酸乙酯、氯甲脒盐酸盐、液氨和钠混合反应，生成中间物；二次反应，即中间物与甲酸混合反应；向二次反应的产物中加入氢氧化钠溶液，至碱性；以及过滤、干燥，得到所述2-氨基-6-氯嘌呤。

进一步，所述氰基乙酸乙酯、氯甲脒盐酸盐、液氨、钠、甲酸的摩尔比值为1：1.1-1.2：2-3：0.1：1-1.5。

进一步，所述一次反应的反应式为：