[发明专利]一种SHP2小分子选择性抑制剂及其在制备抗肺癌药物中的应用

权利要求书

1.式I所示化合物、或其盐、或其光学异构体、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其氘代物：

其中，R₁选自氢、卤素、取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的C_1-8烷氧基、-NH-R₂、-S-R₂；所述C_1-8烷基、C_1-8烷氧基上的取代基各自独立地选自卤素、羟基、氨基、羧基、C_1-8烷氧基，R₂选自C_1-8烷基。

2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其光学异构体、或其立体异构体、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物的结果如式II所示：

3.权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：

(1)取筋骨草属植物，经干燥、粉碎，用醇类溶液提取后，将提取液浓缩，然后用酯类溶剂萃取，取酯类溶剂部位；

(2)将步骤(1)所得酯类溶剂部位经过MCI柱等度洗脱，所得体系命名为Fr.0，所用洗脱剂为90％甲醇；

(3)将步骤(2)所得体系Fr.0采用硅胶柱进行梯度洗脱，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯体积比＝100:0-1:1的混合溶液，收集洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯体积比＝90:10时的部分，命名为Fr.3；

(4)将步骤(3)所得Fr.3采用Sephadex LH-20进行等度洗脱，洗脱剂为CHCl₂：MeOH体积比为4:6的混合溶液，所得体系命名为Fr.3.2；

(5)将步骤(4)所得Fr.3.2采用半制备HPLC进行梯度洗脱，洗脱剂为75％-100％甲醇，收集洗脱剂为80-90％甲醇的部分，减压浓缩，再经过Sephadex LH-20等度洗脱，洗脱剂为甲醇，即得。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述为圆叶筋骨草Ajuga ovalifoliaBur.，优选为美花圆叶筋骨草Ajuga ovalifolia var.calantha；

所述醇类溶剂为85％～99％乙醇，优选为95％乙醇；

所述酯类溶剂为乙酸乙酯；

所述提取的方式选自渗漉提取、超声提取、回流提取，优选为渗漉提取；所述提取的次数为1～5次，优选为3次。

5.权利要求1或2所述化合物、或其盐、或其光学异构体、或其立体异构体、或其溶剂合物在制备SHP2抑制剂中的用途。

6.权利要求1或2所述化合物、或其盐、或其光学异构体、或其立体异构体、或其溶剂合物在制备治疗和/或预防癌症药物中的用途。

7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述癌症选自白血病、儿童骨髓增生异常综合征、努南综合征、胃癌、肝癌、乳腺癌、胰管腺癌或肺癌；

优选地，所述白血病为B细胞急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病或粒单核细胞白血病。

8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述癌症为肝癌或肺癌，优选为肺癌。

9.根据权利要求6-8任一项所述的用途，其特征在于：所述药物能够与SHP2通过氢键和疏水作用对接；

所述药物能够抑制SHP2磷酸化，并特异性抑制SHP2活性。

10.根据权利要求6-8任一项所述的用途，其特征在于：所述药物能够提高凋亡相关蛋白cleaved caspase-3，cleaved caspase-8，cleaved caspase-9以及cleaved-PARP的表达；

所述药物能够抑制SHP2-AKT，SHP2-ERK通路；

所述药物能够抑制癌细胞增殖，诱导癌细胞凋亡，抑制癌细胞侵袭。

11.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物是以权利要求1或2所述的化合物、或其盐、或其光学异构体、或其立体异构体、或其溶剂合物为活性成分，加上药物上可接受的辅料制得的。